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新陳代謝の解毒

解毒(「解毒」)に霊歌から科学まで及ぶ広い含蓄があり医学の思考の補足(のcolonicのクリーニング絶食)および慣習的な(キレート化か抗毒素療法)学校を包含する議定書および練習を記述するのに使用されていた -- 科学的な妥当性の境界を押す一部と同様、(イオンのフィートの解毒のような)。

人間の生物化学(およびこの議定書という点において)、解毒は大いにより多くの精密と記述することができる; ここにそれはその人体中活動的な特定の新陳代謝の細道を除去のためのプロセス不必要な化学薬品示す。 ボディから排泄することができるように、(新陳代謝の解毒と言われる)この細道毒素を中和し、可溶性にし一連の酵素の反作用を含んだり、そして分泌器官に(レバーか腎臓のように)運ぶ。 それがxenobiotics (外国の化学薬品)のボディを除くための主要なメカニズムであるので、このタイプの解毒は時々xenobiotic新陳代謝と呼ばれる; 但しボディからの排泄物のために要らないendobiotics (内生作り出された化学薬品)を準備するのに、解毒の反作用が頻繁に使用されている。

余分なホルモン、ビタミン、炎症性分子およびシグナリング混合物は、他の中で環境の毒素からボディを保護する、または循環からの明確な処方薬除去される同じ酵素の解毒システムによってボディから、普通。 従って新陳代謝の解毒の反作用はボディのhomeostaticバランスにとって環境からの保護、しかし本部のためにだけでなく、重要である。

この議定書は新陳代謝の解毒の一般的な最適化のための栄養のアプローチを記述する; このクリティカル・システムの適切な機能に基礎を提供することを設計する。 特定の健康の心配は補足の解毒の「介在」の議定書を要求するかもしれない(重金属の 解毒、かアルコール誘発の 残存物の防止のような)。

毒素および毒物の露出

毒素は生存有機体によって作り出される有害な混合物である; 時々言葉「biotoxin」がこれらの混合物の生物的起源を強調するのに使用されている。 有毒な潜在性の人造の化合物はもっときちんと毒物と呼ばれる。 毒素および毒物はいくつかの方法で健康に対する有害な影響を出すことができる。 ある人々は突然変異原として広く機能しまたは発癌物質は(癌に導く場合がある突然変異もたらす、かDNAの損傷を)、他破壊もたらす場合がある)特定の新陳代謝の細道(神経系、レバー、または腎臓のような特定の生物系の機能障害をできる。

食事療法は毒素の露出の主要なもとである。 毒素は複数のルートによって食事療法、特に汚染、人造の毒物(食品加工からのを含む殺虫剤、残余、処方薬および産業廃棄物)、または他の「食料品以外の」植物の源からの毒素によって微生物による頻繁により少しに方法を、汚染見つけることができる。ない 方法を同様に見つけることができる」、人によって危険を伴うレベルの環境に人造、および解放される/再分配された間、1つ、2つは食事療法にのいくつか有毒な重金属(鉛、水銀、カドミウム、クロム)。 細菌および菌類が分泌する微生物毒素は汚染されたか、または不適当に準備された食糧と共に摂取することができる。

食品の調製の方法に毒素に自然発生する食糧要素を変えるための潜在性がある。例えば 3、高温は有効な突然変異原ベンゾピレンおよびアクリルアミドにそれぞれ肉の混合物およびシリアルの窒素含を変えることができる。 スモーク魚およびチーズはmutagenicなるNニトロソ基を含んだ混合物(NOCs)と呼ばれる毒素に前駆物質を含んでいるcolonicの細菌によって新陳代謝させたとき。

食事療法の外で、揮発有機化合物(VOCs)への呼吸の露出は喘息および気管支炎の腎臓の損傷、免疫学問題、ホルモン性の不均衡、血無疾患および高められた率を含む複数の不利な健康に対する影響と、関連付けられた共通の危険である。4

非食餌療法の毒物の露出の最も大きいもとの1つは家の空気である。5つの 建築材料は(床および壁カバー、削片板、接着剤およびペンキのような)人間で検出することができる複数の毒物を解放する「以外ガス」できる。6 例えば、殺菌剤の有毒なベンゼン派生的な一般的のおよびdeodorizersは環境保護庁(EPA)の「チーム」調査の大人の98%で検出された。7 別のEPAの調査に、3つの付加的で有毒な溶媒は全国でテストされた人間の組織サンプルの100%にあった。8

最近造られたか、または改造された建物は「病気の建物シンドローム」。と呼ばれたことがもたらす化学「以外ガス処理」の相当な量があることができる9 カーペットは可能性としては複数の神経毒を解放している特に大きい犯罪者、である; 400のカーペットのサンプル上ののテストでは、神経毒はあるサンプルにマウスで死をもたらすことサンプルの90%以上に、量的に十分あった。10 皮肉にも、チーム レポートの直後、71人の病気の従業員はWashington D.C.のスクエア27,000に結局帰因した不平を言う要求の健康上の問題の新しいEPAの本部を避難させた。 新しいカーペットのフィート。11

カーペットはまた環境の毒素を引っ掛ける; 露出のこのルートが悪名高い殺虫剤DDT、アルドリン、atrazineおよびカルバリルへの彼らの非食餌療法の露出ほぼすべてを多分乳幼児に与えることを「業務外の殺虫剤の露出の調査」は(NOPES)見本抽出され、定められたカーペットごとの12殺虫剤残余の平均を見つけた。12

毒素/毒物の露出の回避

完全にすべての源から毒素/毒物の露出を除去することは可能な間、それを最小にする方法がある:

  • VOCなしのクリーニング プロダクト、低VOCペンキ、および新しいカーペット13の代りに投球敷物を選ぶことの使用によって家のVOCsの導入を限りなさい;
  • bisphenol A (BPA)のなしかフタル酸塩なしの容器の店の食糧は、およびプラスティック容器の食糧を再び熱することを避ける;
  • 有機性農産物は必ずしも「自由な」殺虫剤ではないこと殺虫剤なしで育つ、捜し慣習的作り出された果物と野菜よりより少ない残余を(わかっていてであって下さいが) 14含んでいる有機性農産物を
  • すべての殺虫剤のタイプ15に対して有効ではない、商業果物と野菜の洗浄解決は単独で水よりもう有効ではないかもしれないが洗浄のフルーツか野菜は殺虫剤残余を減らすことができ。農産物 の16枚の皮をむく皮は更に殺虫剤のレベルを下げるのを助けるかもしれない;
  • 処理された食糧の限界の取入口。 総合的な防腐剤がない物は処理の間に(化学変形によって)導入された有毒な混合物の探索可能な量を含むかもしれない。 例えば、多数の毒素はある処理された食糧原料を製造するのに使用される高温によって作り出される。17
  • undercooking肉(食中毒)からの激しい毒性の危険が本当らしいそれを調理し過ぎることからの毒素の露出より大きい危険が、肉準備の間に毒素の生産を減らす方法がある: 開いた炎または熱い金属表面への肉の直接露出を避けなさい; 、とろ火で煮えることによる250◦ Fかそれ以下でコック肉、crockpotの調理煮込む(液体を利用する)遅い食品の調製方法; 調理の間の頻繁の回転肉は焦がされた部分の消費からの高温およびリフレインで、延長された加熱時間を避ける。18

Xenobiotic新陳代謝の概観

洗練された新陳代謝の解毒システムの進化の原動力は物質を分解するために「溶媒として」機能する実際に水の機能に比較的簡単、依存していた。

細胞膜が水溶性に基づく不浸透性主に脂質であるので(科学的に: 「北極の」)物質は、細胞への水溶性の混合物の輸送専門にされた輸送蛋白質を要求する。 細胞膜に適切な輸送蛋白質を置くことによって、細胞は好ましい水溶性の分子だけが入るようにし水溶性の毒素の記入項目を防ぐ。 この同じ範例はまた細胞が不必要な水溶性の混合物を排泄する必要があるとき適用する(細胞無駄のように); それらは同じようなメカニズムによって細胞を出る。

水溶性の混合物と対照をなして、脂質の細胞膜はそれを自由に通ることができる脂質溶ける混合物に少し障壁を示す。 従って可能性としては有害な脂質溶ける毒素は細胞内部への開架を得ることができより取除き大いににくい。

新陳代謝の解毒システムは不活性水溶性の代謝物質に脂質溶ける毒素を変えることによってこの問題に演説する。 毒素の「可溶化」は(共役)付加的な水溶性の分子を付ける酵素によって特定の接続ポイントで脂質溶ける毒素に達成される。 毒素がこれらの接続ポイントのうちのどれも含まなければ、これらの分子「ハンドル」を含むために化学的に毒素を変形させる酵素の別個のセットによって最初に加えられる。 可溶化の反作用の後で、化学変更された毒素は細胞から運ばれ、排泄される。

望ましくなくか有害な脂質溶ける混合物を取除くことのこの3ステップか段階は3組の細胞蛋白質または酵素につき行われたり、段階I (変形)および段階IIの(活用)酵素呼ばれ、段階III (輸送)蛋白質。

段階I、II、およびIII新陳代謝に異なった生化学的な条件があり、異なった新陳代謝信号に答えたり、不必要なxenobiotics (毒素か薬剤のような)またはendobioticsの適切な取り外しのための調和ではたらかなければならない(余分なホルモンのような)。 段階I、II、およびIIIの酵素に細道それらを重要な役割のためにうってつけにする複数の特徴がある。19 他のほとんどの酵素とは違って、解毒の酵素; 単一の酵素が新陳代謝できる毒素の数を広げることは多くの異なった混合物と反応できる; もっと環境--に最も直接さらされるボディの区域に集中される(レバー、腸、または肺のように); 誘引可能で、統合が毒素の露出に応じて高めることができることを意味するであって下さい。

レバーは第一次解毒器官である; それは腸から直接来る血をろ過し、ボディからの排泄物のために毒素を準備する。 相当数の解毒はまた段階I、II、およびIIIの腸、腎臓、肺および頭脳で、ボディの残り中それほどではないにせよ起こる反作用行われる。

解毒の3段階

段階Iの解毒 –酵素の変形: ほとんどの状況の下で、段階Iの酵素は段階IIの解毒の準備で化学的に水溶性の混合物に脂質の溶ける混合物を変形させることによって解毒プロセスを始める。 段階Iの変形の反作用の大部分はチトクロームP450s (CYPs)と呼ばれる酵素の系列によって行われる。

CYPの酵素は比較的無指定である、それぞれに無数の異なった毒素を確認し、変更する潜在性がある; ボディを書き入れる潜在的な毒素を解毒結局、ただの57人間CYPsは必要がある。しかし 20、この多様性の費用は速度である; CYPsはゆっくり他の酵素と比較される毒素を非常に新陳代謝させる。 例えば毎秒1-20分子を新陳代謝させる毎秒百万 分子に新陳代謝するスーパーオキシドのディスムターゼ(芝地)と優勢なCYP3A4を21比較しなさい。 解毒の主要な場所は多量のCYPsの作成によって低速を克服する- CYPsは総レバー蛋白質の5%まで表すかもしれ同じようで大きい集中は腸で見つけることができる。 CYPsは処方薬の新陳代謝に於いての役割と内生biochemicalsの新陳代謝に於いての役割が原因で最も健康な調査され、最もよく特徴付けられた解毒蛋白質の中に(例えば、estradiolにテストステロンを変形させるaromataseはCYPである。) 22ある

他の複数の酵素は段階Iプロセスに、特に同様に貢献する: flavinのmonooxygenases (FMOs; タバコの煙からのニコチンの解毒に責任がある); (飲むアルコールを新陳代謝させる)アルコールおよびアルデヒド デヒドロゲナーゼ、およびモノアミン酸化酵素(毛; セロトニンを破壊するかどれが、ニューロンのドーパミンおよびアドレナリンはおよび複数のより古い抗鬱剤) 23のターゲットである

段階IIの解毒–酵素の活用: 段階Iの変形の後で、元の脂質溶ける毒素は水溶性の形態にが変えられた、この反応中間物は幾つかの理由のための細胞からの即時の除去のためにまだ不適当である: 1) 段階Iの反作用は全体の排泄物の細道を完了するには毒素を十分に水溶性にして十分ではない; そしてそれらをさせる2)は多くの場合、かつてあったより可能性としては有害に段階Iの反作用からのプロダクト反応そして元の毒素された。 両方の欠点は増加に段階Iプロダクトを容解性変更し、毒性を減らす段階IIの酵素の活動によって演説する。 段階IIの酵素の活発化は新陳代謝の解毒システムの反mutagenicおよび反発癌性の特性に責任がある; 段階IIの酵素が化学発癌から保護することが癌の開始段階の間に広く、特に受け入れられる。24

遺伝のレベルで、ほとんどの段階IIの酵素の生産は核要因と呼ばれる蛋白質によってerythroid得た2つ(Nrf2)、酸化防止応答のマスターの調整装置を制御される。25 正常な細胞条件の下に、Nrf2は不活性状態の細胞の細胞質(細胞の部品が含まれている細胞の中の液体)に存在する。しかし 26、酸化圧力の存在は(CYPs著毒素の新陳代謝によって誘発される) Nrf2を活動化させ、細胞核に移動するようにそれがする。27 細胞核で、Nrf2は段階IIの酵素を含む多くの酸化防止蛋白質の遺伝子を、つける。28 このように、Nrf2は細胞の毒素の酸化圧力か存在を「感じ」、細胞が適切な応答を取付けるようにする。 Nrf2はグルタチオンおよびスーパーオキシドのディスムターゼ(芝地)を含む重要な解毒の分子の統合そして活発化にかかわる遺伝子の活動を調整する。 それはまた重金属の解毒の、およびCoQ10のリサイクルを開始に於いての重要な役割、有効な酸化防止剤する。29,30,31

ある特定の食餌療法の要素はまた( ブロッコリー からの を含む sulforaphane および ホツプ からのxanthohumol)直接Nrf2を活動化させ、酸化防止酵素活性を刺激するかもしれない; これは部分的に解毒に対する有利な効果を説明するかもしれない。32

活動および生物化学でかなり異なる段階IIの酵素の複数の系列がある。 複数の場合では、段階IIの酵素は重複を表わす -- 特定のxenobioticまたはendobiotic複数の段階IIの酵素によって解毒することができる。

UDPglucuronlytransferases (UGTs)は それらをより少なく反応および水溶性するためにglucuronidationの反作用、毒素へのグルクロン酸の付属品に触媒作用を及ぼす。 複数が主要な位置があっていてレバーが別のUGTsボディ中配られるある。 多くの人間では臨床薬剤のxenobiotics、環境の毒物、および40-70%はUGTsによって新陳代謝する。33は 可塑剤のbisphenol A34 およびベンゾピレン(調理された肉から)35 UGTの基質の2つの著しい例である(基質は酵素が機能する)分子である。 腸のUGTsは複数の薬剤およびサプリメントの口頭生物学的利用能に影響を与えこのティッシュのchemopreventionに責任があるかもしれない。36

グルタチオンのSトランスフェラーゼ(GSTs)は Iプロダクトを段階的に行なうためにグルタチオン(重要な細胞酸化防止剤)の移動に触媒作用を及ぼす。 GSTsの演劇複数の新陳代謝に於いての大きな役割ステロイド、甲状腺ホルモン、脂肪質溶けるビタミン、胆汁酸、ビリルビンおよびプロスタグランジンを含むendobiotics。37 GSTsはまた遊離基38および酸化させた脂質またはDNA解毒する酸化防止 酵素として作用できる。39 GSTsはと人間のレバーの溶ける蛋白質および他の複数のティッシュの現在の約4%を形作っている人間でいたるところにある溶ける酵素である(を含む頭脳、中心、肺、腸、腎臓、膵臓、レンズ、骨格筋、前立腺、脾臓および睾丸)。GSTの 活用の40,41のプロダクトは胆汁によって排泄することができたりまたは尿で更に処理され、除去される腎臓に移動できる。

硫黄の提供者からの 内部かxenobioticアクセプターの分子へのSulfotransferases (SULTs)の付加の硫酸塩。 この反作用は重要解毒の反作用の両方、また正常な生合成である(コンドロイチンおよびヘパリンへの硫酸塩の付加は、例えば、触媒作用を及ぼされる特定のSULTsによって。42) SULTsの演劇薬剤に於いての大きな役割およびxenobiotic解毒、および複数の内生分子の新陳代謝(を含むステロイド、甲状腺剤および副腎のホルモン、セロトニン、retinol、アスコルビン酸塩およびビタミンD)。 胎盤、子宮および前立腺の43 SULTsは男性ホルモンのレベルの規則の役割を担うと考えられる。44 他の段階IIの酵素と対照をなして、SULTsはに化学発癌物質および突然変異原として行動するかもしれない反応中間物いくつかのprocarcinogensを(調理された肉からの複素環式のアミンのような)非常に変えることができる。45

UGTs、GSTsおよびSULTsが人間の解毒の反作用の大部分に触媒作用を及ぼす間、他の複数の段階IIの酵素はより少しにプロセス、まだ下記のものを含んでいる重要な範囲に貢献する:

Methyltransferaseの 酵素は S adenosyl Lメチオニン(同じ)を使用して基質としてメチル化の反作用に触媒作用を及ぼす。 COMT (カテコールO-methyltransferase)は余分なカテコラミンの神経伝達物質を除去するための主要な細道である(アドレナリンかドーパミンのような)。 メチル化の反作用は水容解性46を減らす少数の段階IIの反作用の1つである;

Arylamineの Nアセチルトランスフェラーゼ (NATs): NATsは発癌性の芳香のアミンおよび複素環式のアミン47を解毒する;

アミノ酸の活用の酵素: アシルCoAシンセターゼおよびアシルCoAアミノ酸N-acyltransferasesはxenobioticsにアミノ酸を(最も一般にグリシンかグルタミン)付ける。 食糧防腐剤の安息香酸はアミノ酸の活用によって新陳代謝する毒素の1つの例である。48

段階IIIの解毒–輸送: 段階IIIの運送者はxenobiotic記入項目に対して障壁を提供してもいいまたはメカニズムおよびendobioticsあるかところに多くのティッシュに、レバーを含んで、腸、腎臓および積極的に移動xenobioticsのために細胞を出入りして頭脳。水溶性の 混合物は特定の運送者が細胞を出入りして動くように要求するので49段階IIIの運送者は細胞から新興段階IIプロダクトを排泄して必要である。 段階IIIの運送者はABCの運送者と呼ばれる蛋白質の系列に積極的に細胞膜を通してそして細胞から毒素をポンプでくむように、ATPの形で、化学エネルギーが要求するので、(ATP結合カセット50のために)属する。51 彼らは時々Multidrugの抵抗蛋白質(MRPs)と呼ばれる、薬物対抗性の癌細胞が化学療法の薬剤52に対してそれらをと同時に保護使用するので

レバーでは、段階IIIの運送者は除去のための胆汁に細胞からグルタチオン、硫酸塩およびglucuronideの共役を動かす。 腎臓および腸では、段階IIIの運送者はボディからの排泄物のための血からxenobioticsを取除くことができる。53

段階Iおよび段階IIの反作用のバランス

形作られると同時に急速に段階Iプロダクトを中和するために段階IIの酵素が率で作用すれば問題を示さない段階Iの新陳代謝のプロダクトは元の分子より可能性としては有毒である。 しかしこれは事実常にではない。 段階Iから段階IIの活動の比率をこの敏感なバランスをひっくり返すことができる高めるより要因有害な代謝物質を速く作り出しおよび解毒することができ細胞損傷の危険性を高める。 要因のいくつかは下記のものを含んでいる: 食事療法(ある食糧および補足は段階Iの酵素活性を高める)、煙ることおよびアルコール消費(両方とも(段階II UGT、GSTおよびSULTの活動を減らすことができる)段階をI)、年齢、性(premenopausal女性は30-40%に人かpostmenopausal女性よりより多くの段階IのCYP3A4活動を示す)、(54で見直される)病気および 遺伝学を引き起こす。

段階I/phase IIの不均衡の結果のイラストラティブの(不運にもおよび公有地)例は鎮痛性のacetaminophen (アセトアミノフェン)の過量によって– Tylenol®の有効成分引き起こされる毒性である。 Acetaminophenの毒性は米国の肝不全のコモン・コーズである。55 acetaminophenの正常な治療上の線量と、薬剤は段階II UGTおよびSULTの酵素によって主に解毒される。 わずか薬剤は第3メカニズムによって解毒される: それは有毒な代謝物質NAPQI (Nアセチルp benzoquinoneimine)に段階I CYPの酵素によって最初に変形する; そしてこの中間物は段階IIの酵素GSTを使用してグルタチオンとの活用によって解毒される。

acetaminophenの過量の間に、UGTおよびSULTの酵素はすぐに圧倒されるようになる。 比例して薬剤の多くは第3解毒のメカニズム(NAPQIへの変形およびGSTによる活用を)経る。 最終的に、段階II GSTの酵素の活動はグルタチオンの店が減らした56をなり、NAPQIが速く作り出されると同時によりそれ解毒することができる遅れる。 レバーのNAPQIの上昇のレベルは細胞蛋白質の脂質の過酸化反応、不活性化、およびDNAの新陳代謝の中断を含む広まった損害を、与える。acetaminophenの 過量のための57処置はグルタチオンの統合(最も一般にNアセチルのシステイン58のための前駆物質のアミノ酸の管理を通してグルタチオンの店の時機を得た補充を含む; 次見なさい)。