生命延長ばねのクリアランス セール

AcetaminophenおよびNSAIDの毒性

Acetaminophen及びNSAIDの毒性のメカニズム

活動の類似にもかかわらず、acetaminophenの潜在的な毒性およびNSAIDsは異なったメカニズムから起こる。

Acetaminophenは レバーの生得の解毒システムを圧倒する機能によってレバーおよび腎臓に有毒主にである(このシステム見なさい ) (Bessems 2001年の検討については生命延長の新陳代謝の解毒の議定書を; Moyer 2011年)。

レバーはacetaminophenを新陳代謝させるのに多数の酵素システムを使用する; 低い線量で、これらのシステムはボディから余分なacetaminophenを取除ける。 但し、acetaminophenの適量が高められれば、これらの酵素システムのいくつかは圧倒されるようになるかもしれない。

acetaminophenの大半は有毒な代謝物質のNアセチルp benzoquinoneimine (NAPQI) に段階I CYP (チトクロームP450)の酵素によって最初に変えられる; そして段階IIの酵素のグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)を使用してグルタチオンと活用されて。 acetaminophenの解毒がこのようなやり方で進むと同時に、グルタチオン、いたるところにある細胞酸化防止剤は、結局減られるように(Moyer 2011年)なり、NAPQIはもはや十分に解毒することができない(ジェームス2003年)。 レバーのNAPQIの上昇のレベルは細胞蛋白質の脂質の過酸化反応、不活性化、およびDNAの新陳代謝(Bessems 2001年)の中断を含む広まった損害を、与える。 細胞エネルギー(ATP)を作り出すなお、細胞グルタチオンの損失はmitochondriaの高められた酸化損傷、無力および終局の細胞死(Hinson 2010年)をもたらす。 余分なacetaminophenの結果は未処理に去られたら肝不全(Buckley 2007年)をもたらす場合があるレバー毒性である。 同様に、毒性は腎臓で観察することができ、急性腎不全(Bessems 2001年に導くかもしれない; Ozkaya 2010年)。

NSAIDの毒性。 胃腸、心血管の、および腎臓の毒性のacetaminophen、NSAIDsの展示物のさまざまなレベルのレバー毒性と対照をなして。

NSAIDのCOX-1およびCOX-2選択率

非選択NSAIDsにCOX-1およびCOX-2酵素の方に異なった程度の選択率があることが注意されるべきである(Fitzgerald 2001年)。 例えば、diclofenacは、非選択NSAIDと考慮されている間、COX-1よりもっとかなりCOX-2を禁じるかもしれない; ナプロキセンはCOX-1をCOX-2 (Fitzgerald 2001年)よりもっと容易に禁じる。 これらの相違は部分的にさまざまなNSAIDsが異なった心血管および胃腸危険プロフィールをなぜ運ぶか説明するかもしれない。

NSAIDs - COX-1阻止および胃腸毒性。 また形作るプロスタグランジンおよびCyclooxygenasesに発火を越える役割がある。 消化器では胃の表面に塗り、胃酸(Vonkeman 2010年)に対して緩衝する厚い粘液/重炭酸塩の層の生産を高めるために、コックス1得られたプロスタグランジンは作用する。 非選択NSAIDsによるCOX-1活動の阻止は保護粘液の層(Vonkeman 2010年)の低下で(アスピリンかイブプロフェンのような)起因する。 胃および小腸のライニングへの損傷は比較的マイナーな胸焼け、悪心および生命にかかわる潰瘍、パーホレーション、および出血まで腹部の苦痛から(NSAIDのユーザーの15-40%に影響を与える)及ぶ徴候で起因する(慢性NSAIDのユーザー影響を与える) (Vonkeman 2010年)の1-2%に。

NSAIDs - COX-2阻止および心血管の毒性。 COX-1の阻止は深刻な胃腸結果があることができる間、COX-2の選択的な阻止は心血管の危険を運ぶ。 血血小板は血液凝固を表現し、COX-1によって総合されるTXA2容器圧迫する、か混合物によって呼ばれるトロンボキサンA2を。 血管はプロスタグランジンI2かPGI2と呼ばれる反凝固の混合物を作り出す。 血管の傷害の間に凝固および血の流れの反対の行為のバランスをとるために、TXA2の相対的な比率およびPGI2はコックス酵素によって制御される。 COX-2特定の抑制剤(例えば、coxibs)は優先的に血栓症(Vonkeman 2010年)の方にバランスをひっくり返すPGI2の量を減らす。 COX-2抑制剤のある調査で観察されるこのメカニズム(Conaghan 2012年)に血栓症および心臓発作の高められた危険は起因するかもしれない。 COX-2阻止による血管の圧縮の増加はまた非選択およびCOX-2選択的なNSAIDs (Conaghan 2012年)のある調査で見られる高血圧および腎不全をもたらす場合がある。 COX-2抑制剤はまた逆のコレステロールの輸送(Reiss 2009年)として知られているプロセス血管の壁からのの取り外しを余分なコレステロール損なうかもしれない。 さらに、COX-2抑制剤によりベータ2有毒なcytokines、腫瘍壊死要因アルファ(TNF-α)およびinterleukin 1の生産に起因する新陳代謝の不均衡を引き起こすことができる(IL1β) (Takahashi 1998年; Jeng 1995年)。

NSAIDs -腎臓の毒性NSAIDの使用の正しく評価されない副作用は腎臓の毒性である。 NSAIDsの長期使用は損なわれたglomerularろ過、腎臓の管状の壊死および腎臓の血の流れ(ダム2002年)を損なうことができる破壊のプロスタグランジンの統合によって最終的に慢性腎不全をもたらす場合がある。 これはコックス阻止によって妨げられるプロスタグランジンが腎臓(Ejaz 2004年)内の適切な血管機能のために重要であるのである。

10,000人以上の年配の個人を、長期含む、調査では高線量NSAID療法は慢性の腎臓病(Gooch 2007年)の進行のかなり高められた危険と関連付けられた。 健康な腎臓を持つNSAIDのユーザーで、腎臓機能の潜在性の不規則性は時々観察される(Ejaz 2004年)。 NSAIDの使用と関連している腎臓の毒性の他の結果は高血圧、塩および水保持および電解物の不均衡(Ejaz 2004年)含んでいる。

NSAIDs -ミトコンドリアの機能障害および酸化圧力NSAIDsの正しく評価されない副作用はそれにより非常に反応遊離基の形成を引き起こすミトコンドリアの機能障害によりへの貢献、である。 遊離基により組織の損傷を引き起こし、NSAIDs (Sandoval-Acuña 2012年と関連付けられる毒性に貢献するかもしれない; Patel 2012年)。

Mitochondriaはアデノシン三リン酸(ATP)の形で細胞のためのエネルギーを発生させる。 この変形を伴って集中的なプロセスの副産物は遊離基の作成である。 mitochondriaが普通作用しているとき、最低の酸化プロダクトを発生させ、ボディの酸化防止防衛システムは点検でそれらを保つ。 但し、時毒素、この場合NSAIDsや代謝物質、このプロセスの効率と、発生する遊離基プロダクトの量かなり増加できる干渉しなさい(van Leeuwen 2012年; 渡辺 2011年)。 このメカニズムはNSAID関連の胃腸の(渡辺2011年)およびレバー毒性(Doi 2010年と関連付けられた; O'Connor 2003年)。 NSAIDsによりまた維管束組織(李2008年)でmitochondria独立したメカニズムによって酸化圧力を引き起こすために示されていた。

毎日の低い線量(75-100mg)のアスピリン: 救命は処理しやすい危険と寄与する

生命延長は最初に心血管のでき事の防止のための低い線量のアスピリンを1980年代初頭に推薦し始めた。 これは心臓発作およびischemic打撃のようなある特定の心血管のでき事の危険の減少のための証拠に基づいていた。

今日、心血管のでき事の危険の減少に於いての毎日の低い線量のアスピリン療法の役割は有名である(Bartolucci 2011年)。

但し、この安価薬物癌防止のもう一つの出現の 利点がある

尖頭アーチの早い2011年に出版された陸標の 調査では オックスフォード大学の 研究者は毎日の低線量のアスピリン療法が20%人口55の特に有効およびより古い 証明する 癌の死の全面的な危険およびほぼ 40% 大腸癌の死の危険を 減らすことが分った (Rothwell 2010年)。 続いて、付加的な証拠はこれらの調査結果(製造所2012年)を確証した。

アスピリンは、他のNSAIDsのような、癌を戦う1つの方法であるCOX-2を禁じる。 但し、アスピリンに他の複数の抗癌性のメカニズムがある。 それは発火および発癌(Dolcet 2005年)にかかわる核要因Κ B (Nf kb)の細道によってシグナリングを禁じる。 アスピリンの他の抗癌性のメカニズムは血小板の集合のCOX-1阻止、阻止、およびapoptosis (Thun 2002年の誘導を含んでいる; 硬直した2007年; Schrのör 2011年)。

薬の多くの重要な決定は潜在的リスクの注意深い考察に対使用のまたはない薬剤または療法を使用して潜在的な利点基づいている。 アスピリンは消化性潰瘍および、より少し、出血性の打撃と一般に関連付けられる。 これらの理由により、個人はアスピリンの養生法(Lanas 2011年を始める前にヘルスケアの従業者と低線量のアスピリンの危険そして利点を論議するべきである; ガルシアRodrのíのguez 2001年; Derry 2000年; De Berardis 2012年)。 さらに、毎日の低線量のアスピリンを使用してそれらはCOX-1阻止と関連している胃腸損傷に対して保護のためのこの議定書の提案を考慮するように励まされる。