DEPRENYL



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モノアミン酸化酵素の阻止よりもむしろ遺伝子発現の調節: (-) -制御のneurodegenerationのDeprenyl関連の混合物

神経学(米国)、1996年、47/6のSUPPL。 3 (S171-S183)

(-) - Deprenylが不可逆的にとしてパーキンソン病(PD)およびアルツハイマー病(広告)のモノアミン酸化酵素B (MAO-B)を禁じるのにdopaminergic neurotransmissionを改善するまたは酸化根本的な損傷によって引き起こされる神経の壊死を減らす可能な方法使用されていた。 ティッシュ文化および動物モデルの最近の研究はことを(-) -示したdeprenylはMAO-Bの阻止を要求しないメカニズムを通していろいろ神経のサブタイプでいろいろな代理店によって、引き起こされる神経のapoptosisを減らすことができる。 一般的なP450ブロッカーを使用して調査は主な代謝物質のそのをの(-) -示したdeprenyl、(-) - desmethyldeprenylは、antiapoptotic行為を仲介する。 他の研究はそれを(-) -示したdeprenylはスーパーオキシドのディスムターゼ(芝地) 1および2、BCL- 2およびBCL-x (L)、一酸化窒素のシンターゼ、c 6月およびニコチンアミド アデニン ジヌクレオチドのデヒドロゲナーゼのための遺伝子を含むpreapoptoticニューロンのいくつかの遺伝子の変えられた表現を生体外でそして生体内で引き起こすことができる。 Antiapoptosis (-) - deprenylはpreapoptoticニューロンのapoptosisに早く起こるために示され、本当らしい開始の要因ミトコンドリアの膜の潜在性の進歩的な減少の防止と関連付けられる。 遺伝子発現の上記の変更はこと入会者のapoptosis mitochondriaへの酸化根本的な損傷を減らし、それによりミトコンドリアの「信号」を妨げるミトコンドリアの透磁率を、維持するようである。 そのままの証拠はapoptosisがいくつかのneurodegenerative病気の神経の死に貢献することを提案する。 apoptosisが1つ以上の人間のneurodegenerative病気の進行に重大なら、transcriptionally活動中のエージェントのような(-) - desmethyldeprenylは病気の処理の価値であるかもしれない。 しかしantiapoptotic行為がPDおよび広告の薬剤のためにこれまでに見つけられる利点の大きな役割を担ったこと動力学の(-) -経口投与の後のdeprenylの新陳代謝およびbiodistributionは、それをまずなくさせる。



L-Deprenylはグルタミン酸塩によって受容器仲介される毒性からmesencephalicドーパミン ニューロンを生体外で保護する

神経化学(米国)のジャーナル、1997年、68/1 (33-39)

L-Deprenylはモノアミン酸化酵素(毛)の比較的に選択的な抑制剤-印の不能そして進行の出現およびパーキンソン病の徴候を遅らせるBである。 実験的に、deprenylはまたMAO-Bの阻止の独立者であるメカニズムを通してさまざまなモデルの神経の細胞死を防ぐために示されていた。 私達は供給媒体の毎日の変更に服従した培養されたmesencephalicドーパミン ニューロンに対するdeprenylの効果グルタミン酸塩の受容器のNMDAのサブタイプの活発化と関連付けられる神経の死を引き起こす実験範例を検査した。 deprenyl (0.5-50のmicroM)およびNMDAの受容器のブロッカーは両方MK-801 (10 microM)中型の変更によって与えられた損害からドーパミン ニューロンを保護した。 非選択毛の抑制剤のpargyline (0.5-50のmicroM)は保護、deprenylによる保護が毛の阻止が原因ではなかったことを示すでなく。 Deprenylは(50 microM)またNMDAへの露出によって引き起こされた遅らせられたneurotoxicityからドーパミン ニューロンを保護した。 deprenylはNMDAの受容器の結合に対する抑制的な効果をもたらさなかったので、deprenylがグルタミン酸塩の受容器の活発化から下流に起こるでき事から保護することは本当らしい。 excitotoxic傷害はneurodegenerationで関係したので、deprenylがexcitotoxic損傷のことを抑制によってパーキンソン病の有利な効果を出すことは可能である。



パーキンソン病の自然史

神経学(米国)、1996年、47/6のSUPPL。 3 (S146-S152)

証拠の大きいボディはパーキンソン病(PD)の進行がpreclinical段階で、また病気の最初の年の間に速いかもしれないことを示す病気プロセスのそれに続く減速と。 パーキンソン症候群(DATATOP)の調査のDeprenylそしてトコフェロールAntioxidative療法で示されていたように、8から未処理の患者の1年ごとの9%のレートで低下する統一されたパーキンソン病の評価尺度(UPDRS)モーター検査のスコア。 levodopa純真なDATATOPの患者(「生存者」より温和な病気のコースを提案する1年ごとの3%の順序で)の小群は進行の大いにより遅い率を、示した。 手始めで病気の持続期間年齢のようなモーター低下の率を、支配するかもしれないいくつかの臨床要因、性および臨床表現型は(震えた対無動原体堅い)提案された; 但し、それらのどれも証明されない。 それに対して、dopaminergic取り替えに約3.0まで1.5からの死亡率比率の減少に終って確実にPDの自然史の主な影響が、あった。 この利点はlevodopa療法が早く始まった患者で特に注意された。 levodopaの肯定的な影響は徴候の行為から主として得られる; 病気プロセスのその影響自体は議論を呼び続ける。



早いパーキンソン病の不能の進行に対するlazabemideの効果

神経学(米国)の史料、1996年、40/1 (99-107)

Lazabemide (Ro 19-6327)はアンフェタミンか他の能動態の混合物に新陳代謝しない比較的短い機能、リバーシブルおよび選択的なタイプBのモノアミン酸化酵素阻害薬である。 私達は早い未処理のパーキンソン病(PD)の201人の患者の6週間の調査の間に400までのmg /dayの適量で安全、よく容認されて前にlazabemideを見つけた。 私達は今lazabemideが未処理PDの不能の進行に影響を及ぼすかどうか査定する。 患者は5つの処置のグループ(偽薬、25 mg、50 mg、100 mg、か200のmg /day)の1つに無作為化によって(N = 321)割り当てられ、1年まで間組織的に続かれた。 第一次終点(levodopa療法を要求すること十分な不能の手始め)に達する危険は偽薬扱われた主題と比較されたlazabemideを受け取った患者のための51%減った。 この効果はすべての適量間で一貫していた。 不利な経験の頻度は処置のグループ間で異ならなかった。 25から200のmg /dayまで及ぶ適量でlazabemideはよく容認され、levodopa、さもなければ未処理PDのための必要性を早く遅らせた。 利点の大きさそしてパターンは1年間のDATATOP臨床試験のdeprenyl (selegiline)の処置後に観察されたそれらに類似していた。



DATATOPのパーキンソン病のdeprenylおよびトコフェロールの処置の影響はlevodopaの要求を服従させる

神経学(米国)の史料、1996年、39/1 (29-36)

パーキンソン症候群(DATATOP)の管理された試験のDeprenylそしてトコフェロールAntioxidative療法では、800の登録された主題の310は観察の4かの(SD前後の平均)月前後21の間にlevodopa療法を要求する不能の第一次終点を達しなかったし、または実験処置の2ヶ月の回収の間にdeprenyl (selegiline)の早い開始を必要としなかった。 元のdeprenylおよびトコフェロールの処置の割り当ての盲目を維持している間、この310の主題は- 18かまで月(5 mo前後の12)間3ヶ月間隔に… 1時で管理されたdeprenyl 10のmg /day (ラベルを開けなさい)、組織的に監視された。 この延長試験の間に、活動的なdeprenylに最初に割り当てられてしまった189人の主題は不能の終点にdeprenyl (危険の比率1.43に最初に割り当てられてしまわなかった121人の主題より速く達しがちだった; 95% CI、0.98、2.09; p = 0.065)。 但し、終点に達する差動率は最初に寄与したが、だれがdeprenylから本当らしかった観察のこの長期の間にlevodopaを要求するためにdeprenyl割り当てられた主題のより厳しいベースライン減損が一部には原因であるかもしれない。 deprenylの前の処置はlevodopaを要求するdeprenylの最初の利点が支えられなかったことを提案する不能の終点に関して優秀な存続をもたらさなかった。



パーキンソン病の処置に薬剤を入れる新しいアプローチ

Aktuelle Neurologie (ドイツ)、1995年、22/6 (217-223)

パーキンソン病の病因学が未知に残るが、パーキンソン病の神経生物学の改善された理解は病理学の治療上の介在のための新しい道を開発した。 これらの新しいneuropharmacologicalアプローチのいくつかは実験preclinical段階に他が患者で現在調査される一方、まだある。 さらに、実験neuropharmacological研究は慣習的なantiparkinsonian薬剤の行為のメカニズムのよりよい理解を提供する。 最近の実験的証拠はstriatalドーパミンの損失が大脳基底核の高められたglutamatergic伝達をもたらすことを提案する。 動物実検では、Lドーパおよびドーパミンのアゴニストの行為はグルタミン酸塩の反対者によって増強される。 低い特定性の何人かの弱いグルタミン酸塩の反対者は臨床使用のために利用できる。 これらの混合物はアマンタジン、memantineおよびbudipineを含んでいる。 ciliary neurotrophic要因(CNTF)およびグリア細胞ライン得られたneurotrophic要因(GDNF)のようなNeurotrophic要因は、パーキンソン病のneuroprotectionのための有望で新しいアプローチである。 生物学的利用能の問題はこれまでに患者の使用を排除する。 カテコールOメチル トランスフェラーゼ(COMT)の抑制剤はdopaminergicシステムで機能する薬剤の新しいクラスである。 臨床調査はCOMTの抑制剤が現象を離れて身に着けていることを用いる患者のLドーパの行為を延長することを示す。 haematological危険にもかかわらず、非定型のneuroleptic clozapineはLドーパ誘発の精神病の緩和のための選択の処置である。 Clozapineは震えおよびLドーパ誘発の運動障害に対する有利な効果をまたもたらす。 モノアミン酸化酵素B (MAO-B)の抑制剤のdeprenylはドーパミンの酸化新陳代謝を妨げ、自由な酸素基の形成を減らす。 これらの特性に基づいてneuroprotective deprenylの行為は仮定された。 しかし確実に患者のdeprenylのneuroprotective行為を証明されない臨床調査。 新しい実験調査はMAO-Bの阻止の独立者であるどれが遺伝子のトランスクリプションに対する直接的な効果が原因であるdeprenylの保護作用を示し。



MPTPパーキンソン症候群のdeprenylのための行為の新しい場所: C57BLのマウスのドーパミンの転換のMPTP誘発の増加のstriatal neurotoxicityそして抑制に対する代謝物質仲介された保護

頭脳の研究(ネザーランド)の進歩、1995年、106 (155-171)

現在の調査では私達はMPTPおよびアナログの有毒なpyridiniumの代謝物質の神経の通風管を妨げる主要な代謝物質、1塩酸メタンフェタミンおよび1アンフェタミンの機能と関連付けられるマウスの私達の最近のDEPがMPTPおよび2'のdopaminergic毒性に対してneuroprotective効果をもたらすことが分る-代わりにされたアナログにそれ以上の証拠を提供する。 ここに私達はマウスがSKF 525A (25のmg/kg)を受け取ったときに治療後DEPの処置前に30分DEPまでに保護が(10のmg/kg) striatalドーパミンのレベルのMPTP (40のmg/kg)の誘発の減少に対して、DEP 10分の新陳代謝の抑制剤減ることを示した。 はじめて、私達は前または治療後30分が主にMAO-Aによってbioactivated 2'で引き起こされたstriatalドーパミンの枯渇に対してDEP (10のmg/kg)と相当な保護をとMPTP (30のmg/kg)提供したことを示した。 治療後30分はまたDEPと(しかしないpargylineかclorgylineによって)、保護に加えてドーパミンの枯渇に対して、MPTP (40のmg/kg)、2'私MPTP (15のmg/kg)または2'で引き起こされるstriatal mazindolの結合(dopaminergicターミナルの完全性の表示器)の減少をとMPTP防ぐ(30のmg/kg)。 nigrostriatal dopaminergicシステム(ドーパミンの末端分野の厳しい傷害のマウスの亜急性DEPの処置の80-90%損失; ) striatalドーパミンのレベルの回復高められ、ドーパミンの転換のMPTP誘発の高度抑制されるより高いmetabolite/DAの比率によって反映されるドーパミンの転換の2 4折目の増加。 Deprenylの処置は線量(0.01-20 mg/kg、i.p。、第3日からの18日にわたる8回後最後のMPTPの注入)の広い範囲でMPTP (30のmg/kgを受け取ったマウスに適用された; 5つの連続した日間i.p.)。 striatalドーパミンのレベルの回復に対する亜急性DEPの処置の効果はDEPのより高い適量がより少なく有利かもしれないことを示す0.8 mg/kgの集積線量で最も顕著だった。



パーキンソン病の結合された処置

Neuropsychiatrie (ドイツ)、1995年、9/SUPPL。 1 (S27-S29)

一般にパーキンソン病の患者は目指す結合された療法を受け取りlevodopaの線量を減らし、ターゲット徴候、neuroprotectionによって例えば震えそして病気の進行を遅らせることに関する最適治療上の結果を達成する。 運動障害の処置のlevodopaそしてdopaminergicアゴニストを搭載する結合された処置および高度の病気の段階の変動の利点は確立された。 更に発生故な複雑化を遅らせ、可能なneuroprotectionのためにselegelineを管理するために早い病気の段階の間にdopaminergicアゴニストおよびlevodopaを結合することを推薦する。 後の面の調査は論争の的になり、議論は進行中である。



striataI L-DOPAおよびドーパミンの新陳代謝に対するMAO-Aの阻止の効果の生体内の比較対MAO-B

神経伝達のジャーナル-パーキンソン病および痴呆セクション(オーストリア)、1995年10/2-3 (79-89)

大脳のmicrodialysisの技術を利用して、私達は選択的なMAO-A、MAO-Bおよびドーパミン(DA)およびDAの代謝物質のstriatal細胞外のレベルに対する毛の非選択抑制剤の効果を生体内で比較した(DOPACおよびHVA)。 測定は基底の条件の下のそしてL-DOPAの管理の後のラットでなされた。 ドーパミンの細胞外のレベルは高められ、DAの代謝物質のレベルは非選択毛の抑制剤のpargylineおよびMAO-Aの選択的な抑制剤のclorgylineおよびRo 41-1049の前処理によって基底の条件の下でそしてL-DOPAの管理の後で強く両方とも禁じた。 MAO-Bの抑制剤のdeprenylは基底DA、HVA、またはDOPACのレベルに対する効果をもたらさなかった。 それにもかかわらず、deprenylはかなりDAを増加し、外因性L-DOPAの見つけ管理、見つけることに外因性L-DOPAから形作られたDAの重要なglial新陳代謝と互換性がある続くDOPACのレベルを減らした。 私達は基底の条件の下のDAの新陳代謝が主にMAO-Aによって仲介されることを結論を出す。 それに対してL-DOPAが外生的に管理されるとき、MAO-AおよびMAO-Bは両方DAの形成を仲介する。 Ro 41-1049のような「チーズ効果」に欠けているより新しい、リバーシブルの代理店の効力は不可逆ナガ族の抑制剤のclorgylineと対等である。 パーキンソン病の処置のためのこれらの調査結果の可能な関連性は論議される。



Selegiline: パーキンソン病の臨床効力およびアルツハイマー病の臨床潜在性の検討

CNSは(ニュージーランド)、1995年、4/3薬剤を入れる(230-246)

Selegiline (deprenyl)は大脳のモノアミン酸化酵素のタイプBの選択的な、不可逆阻止を含む複数のメカニズムによってnigrostriatalドーパミンのレベルを、増加する。 このメカニズムを通してそれはまた遊離基および多分外因性の神経毒によって損傷からニューロンを保護するかもしれない。 早いパーキンソン病の患者で単独で使用されたとき、口頭selegiline 5 mgは毎日二度最初に偽薬と比較される徴候の厳格を減らす。 延長された療法の間に、selegilineは徴候の進行の率を遅らせ、6かから9か月までにlevodopa療法のための必要性を遅らせる。 levodopaの単独療法と比較される早いパーキンソン病のde novo療法としてlevodopaのselegilineのcoadministrationの利点は明白でなく残る。 調査は3年後に両方の処置のグループで患者の14かから54か月がlevodopaの単独療法と比較された両方の薬剤と扱った後同じような病気の進行をまたはかなり遅らせられて病気の進行および減らされたlevodopaの条件示した。 穏やかなlevodopaの応答の変動がある高度の病気の患者では、付随のselegilineはlevodopaの適量の減少を可能にする。 全面的な不能および「終りの線量」の変動の改善は利点が年より長くのためにまれに維持されないが、観察される。 毎日の生活の認識機能、行動および活動の改善は15かまで月間selegilineの管理の後でアルツハイマー病の患者で10のmg /day観察され、薬剤は単一盲目の調査の1 acetylcarnitine、oxiracetamおよびphosphatidylserineより有効この点でようである。 さらに、予備の調査結果はコリン作動性療法とcoapministeredときselegilineが付加的な効果をもたらすかもしれないことを提案する。 パーキンソン病およびアルツハイマー病のために推薦される適量でselegilineはタイラミン(「チーズ」)の反作用と関連付けられない。 従って、selegilineは早いパーキンソン病、徴候を改善することおよびlevodopa療法のための必要性を延期することを用いる患者のde novo療法のための貴重な処置の選択である。 それはまた提供するかどうか臨床的に重要なneuroprotectionは明白でなく残る。 Selegilineは応答の変動を経験している高度の病気の患者の長期levodopa療法へ有用な付加物でありアルツハイマー病の患者に臨床利点を提供するかもしれないことを最近の調査結果は提案する。



パーキンソン病の結合された処置

Neuropsychiatrie (ドイツ)、1995年、9/SUPPL。 1 (S27-S29)

一般にパーキンソン病の患者は目指す結合された療法を受け取りlevodopaの線量を減らし、ターゲット徴候、neuroprotectionによって例えば震えそして病気の進行を遅らせることに関する最適治療上の結果を達成する。 運動障害の処置のlevodopaそしてdopaminergicアゴニストを搭載する結合された処置および高度の病気の段階の変動の利点は確立された。 更に発生故な複雑化を遅らせ、可能なneuroprotectionのためにselegelineを管理するために早い病気の段階の間にdopaminergicアゴニストおよびlevodopaを結合することを推薦する。 後の面の調査は論争の的になり、議論は進行中である。



パーキンソン病の処置

神経学インド(インド)、1995年、43/2 (77-82)

大規模な調査にもかかわらず独特のパーキンソン病(PD)のための理想的な薬療法および最適のタイミングははっきりしない。 Levodopaは今でもPDのための療法の支柱である。 少し証拠はモーター変動の開発のlevodopa療法およびPDの運動障害の早い施設を告発するためにある。 これらの複雑化はおそらく病気の進行の結果、およびドーパミンを総合し、貯える結果として生じる無力でドーパミン供給の可変性を緩衝する。 従って、病気の後期までの差し控えのlevodopa療法は保証されない。 ドーパのagnoistsは短期利点だけ提供する。 selegelineのneuroprotective効果は確立されることを残る。 高いpolypharmacyのPDの患者のための処置の開始の現在の練習を正当化する十分な証拠がない。 準備を含んでいる安価なlevodopaの開発への研究は励まされる必要がある。



アルツハイマー病のための薬剤の臨床pharmacokinetics

臨床Pharmacokinetics (ニュージーランド)、1995年、29/2 (110-129)

アルツハイマー病の患者の病理学の処置は異なった国で成長する薬剤の数によって立証されるようにより重要に、なっている。 コリンエステラーゼの抑制剤が、tacrine (tetrahydroaminoacridine)のような、認知および記憶の有利な効果を引き起こせることが臨床試験の大半で示されていた。 他の口頭antidementia代理店のほとんどのようなTacrineは、消化器から、急速に吸収される。 それは約3時間の末端の除去の半減期の腎臓を通して主に、排泄される。 Tacrineに非線形pharmacokineticsがあり、口頭の、静脈内および直腸の管理の後にpharmacokinetic変数に大きいinterindividual相違がある。 認識変更と血しょうtacrineの集中間の積極的な関係は最近記述されてしまった。 同様に、velnacrineはあるpharmacokinetic変数の非直線性の証拠を表わすが、腎臓の排泄物はこの薬剤のための除去の抗夫のルートである。 epiastigmine、第3コリンエステラーゼの抑制剤に関するPharmacokineticデータは、より限られている。 但し、薬剤はティッシュに急速に後経口投与配られ、容易にそれが効果的に長い期間の頭脳のacetylcholinesteraseを禁じると期待することができる中枢神経系を入れる。 nootropic代理店のPharmacokineticデータはより限られている。 但し、3つの代理店によって見直されるpramiracetamだけの中枢神経系(CNS)を不完全に突き通す。 実際に、oxiracetamは血頭脳の障壁を交差させ、CNSのために血清でより長く主張する。 Selegiline (deprenyl)、neuroprotective代理店は消化器から、容易に吸収される。 それはレバーで主に新陳代謝する; そして肺または腎臓の最低の範囲に。 脳脊髄液(CSF)および血清の代謝物質の定常集中は非常に類似して、CNSへの容易な浸透を反映する。 Idebenoneの別のneuroprotective代理店は、同様に急速に吸収され、血しょうのそれらと対等な頭脳のピーク集中を達成する。 同様に、ST 200 (アセチルLカルニチン)の代謝物質のCSFの集中は容易に血頭脳障壁を交差させることを提案する血しょうのそれらを平行にする。 ガングリオシド(GM1)は管理の後のルートより高く提供する血清およびガングリオシドの一部分の集中を50%両方筋肉内でまたはsubcutaneously与えることができるが。 但し、より長い除去のために、筋肉内のルートは頭脳が処置のためのターゲット器官のとき管理の最もよい形態そうなったものである。 nimodipineの吸収はかなり急速である。 多数線量の処置の間のnimodipineのpharmacokineticsは広く調査されなかった; 但し、薬剤は標準的な線量の繰り返された管理の間に集まらないようではない。 Nimodipineに線形pharmacokineticsがあり、interindividual可変性に応じてある。 それは主に尿で排泄されるが、線量の32%は胆汁の排泄物の結果として糞便で、多分排泄される。 頭脳の十分な薬剤の集中を達成するためには、異った方法は、侵略的で、(implantable薬剤の注入ポンプおよびポリマー薬物配達システム、神経の移植、等)非侵襲的な(低下から薬剤を保護できるbiocompatibleポリマー等の内でmicroencapsulatedプロドラッグ)方法案出された。 これらの方法はCNSにより有効な薬剤配達を提供するかもしれ薬剤配達のこれらの方法が臨床試験で査定されているときpharmacokineticデータは断固としたなべきである。



癲癇の燃えるモデルのL-deprenyl (selegiline)の抗てんかん薬そしてantiepileptogenic効果

薬理学および実験治療法(米国)のジャーナル、1995年、274/1 (307-314)

L-Deprenyl (selegiline)はモノアミン酸化酵素のタイプBの不可逆抑制剤ですが、またモノアミン酸化酵素のタイプBの阻止のドーパミンおよびnoradrenalineシステム独立者に対する複数の効果を出す。 これらの特性のおかげで、L-deprenylはのそして単独でL-deprenylのlevodopa使用によってパーキンソン病の療法の広い受諾を得た。 なお、L-deprenylはアルツハイマー病の患者の性能を改善する。 癲癇、複雑部分的な握りの特に側頭葉癲癇は頻繁に認識機能および行動の妨害と、関連付けられ、認知高めることおよびantiepileptic活動を結合する薬剤がepileptic患者の処置の利点であることが提案された。 これはL-deprenylが扁桃体燃やされたラットの抗てんかん薬の効力、人間の複雑部分的な握りのすなわち、有用なモデルを出せば私達を調査するために促した。 抗てんかん薬の活動、既に開発された握りに対するすなわち、効果に加えて、私達はL-deprenylがantiepileptogenic特性、燃えることの開発に対するすなわち、抑制の効果を表わすかどうか定めた。 すべての実験では、L-deprenylに応じてのラットの行動の変化は厳密に監視された。 燃えるモデルに於いてのL-deprenylの抗てんかん薬そして行動効果に於いての活動的な代謝物質の役割を、L-鏡像体よりより有効な混合物に(DアンフェタミンおよびD塩酸メタンフェタミン)新陳代謝するdeprenylのD鏡像体は比較のために査定するためには使用された。 十分に燃やされたラットでは、L-deprenylは焦点afterdischargesのために有効に境界を高めた。 afterdischargeの境界(制御の上の250%まで)のマーク付きの増加は10のmg/kgの線量の後でD鏡像体がこの適量で非効果的だった一方、見られた。 抗てんかん薬の活動の欠乏と対照をなしてstereotypiesのようなアンフェタミンそっくりの行動の悪影響を引き起こすために、D-deprenylはL-deprenylより有効だった従って活動的な代謝物質へその低下を示すことは行動deprenylのない抗てんかん薬の効果にかかわる。 これは引き起こされた20か40のmg/kgへのL-deprenylの適量の増加がアンフェタミンそっくりの悪影響を示した観察によって抗てんかん薬の効果が減った一方、立証されたより低い線量と比較した。 燃える獲得の間のL-deprenylの慢性の処置は燃えることを防がなかったがかなりある燃える変数の開発を遅らせた。 現在の調査はL-deprenylの有効な抗てんかん薬の効果を示す第1である。 この薬剤のneuroprotectiveおよび認知高める効果の点から見て、L-deprenylは癲癇の患者の臨床利点であるかもしれない。



levodopaやselegilineの慢性の処置は一方的に6 hydroxydopamine lesionedラットの胎児の腹部のmesencephalic接木によって引き起こされる行動の回復に影響を与えない

実験神経学(米国)、1994年、130/2 (261-268)

levodopa (Lドーパ)、パーキンソン病を扱うのに使用されるドーパミンの前駆物質が接木された胎児のneuroblastsに有毒かもしれないことが提案された; その場合、モノアミン酸化酵素Bの抑制剤のselegilineの使用はそのような毒性を防ぐかもしれない。 私達は5つの処置のグループの1つに任意に損害が低線量のアポモルヒネ誘発の回転と確認されたSprague-Dawleyの30匹の6 hydroxydopamine lesionedオスのラットを一方的に割り当てた: (i) benserazide (周辺カルボキシル基分解酵素の抑制剤のLドーパのメチル エステル(125のmg/kg/日); benserazideの25のmg/kg/日)、(ii) Lドーパのメチル エステルおよびselegiline (L-deprenyl; 0.5 mg/kg/日だけ)、(iii) selegiline、(iv)および(v)車(正常な塩のアスコルビン酸塩)ただ。 毎日二度ipの注入の2週後で、ラットはlesioned striatumに胎児の腹部のmesencephalic接木を受け取った; 1つの車のグループは偽りの接木を受け取った。 薬療法は2one半分月のポストの接木のために続いた。 、および2週毎にその後接木の後の1か月で、ラットは低線量のアポモルヒネ誘発の回転を使用してテストされた。 すべての接木されたグループ間の回転の70%の減少は、にせ物に関連して、見つけられた。 さまざまな薬療法を受け取っているグループ間の統計的な相違は行動またはチロシンのヒドロキシラーゼ肯定的な細胞の計算か次元で見られなかった。 従って私達は胎児の腹部のmesencephalic接木によって引き起こされる行動の回復で、パーキンソン病の一方的にlesionedラット モデルに、Lドーパの悪影響selegilineの単独で重要な効果が、またはLドーパとcoadministeredないことを、結論を出す。



それは何をそのl-deprenyl (selegiline)するかもしれないであるか。

CLIN. PHARMACOL. THER. (米国)、1994年、56/6 II SUPPL。 (781-796)

パーキンソン病および他のneurodegenerative状態ことをことをの進行を逆転させること遅延と多分l-deprenylはの明瞭な特性があるかもしれないこと多くの要求がずっとある。 この記事はそのような物がそうdeprenylは全くそのような特性を表現するかもしれないことを示している実験動物との調査からの人間そしてより詳しい結果の場合にはである証拠の不足を考慮する。 行為のメカニズムの矛盾したデータは考慮され、神経の適性を高めるために作用するかもしれないこと概念はneuroprotectionおよびneurorescueの仮説への代わりとして進む。 l-deprenyl機能に関する多くの未解答の質問のいくつかの解決を助ける実験開発の可能なラインは輪郭を描かれる。



L-deprenyl (selegeline)の回収の後の人間の脳毛Bの遅い回復

シナプス(米国)、1994年18/2 (86-93)

L-Deprenyl (Selegeline)はモノアミン酸化酵素B (毛Bの酵素活動化させた不可逆抑制剤である; 欧州共同体1.4.3.4)。 5 mgの線量でパーキンソン病を1日に2回扱うことを使用する。 酵素の阻止が不可逆であるので、L-deprenylからの回収が新しい酵素の統合を要求した後機能酵素活性の回復。 私達はL-deprenylからの回収の後でパーキンソン病と正常な主題の頭脳の毛Bの統合のための40日のハーフタイムを測定した。 これは生きている人間の脳の特定の蛋白質の統合率の最初の測定である。 L- Deprenylは米国でパーキンソン病の50,000人の患者によって現在使用され、使用はそれがアルツハイマー病で有利かもしれないというレポートと増加する期待される。 頭脳毛Bの遅い転換はL-deprenylの現在の臨床線量が余分かもしれないこと、そして減らされた投薬の臨床効力が評価されるべきであることを提案する。 そのような評価は余分な薬剤の使用から起こる副作用およびコストが削減の機械論的な重要性、また影響あるかもしれない。



Deprenylは培養されたラットの背骨の腹部角ニューロンのneuriteの結果を高める

J. NEUROL。 SCI. (ネザーランド)、1994年、125/1 (11-13)

Deprenylの選択的なモノアミン酸化酵素Bの抑制剤は、パーキンソン病で有効で、アルツハイマー病の認識悪化を遅らせることができる。 但しこの代理店が背骨の運動ニューロンに対する栄養の効果をもたらすかどうか、知られない。 私達は13日古いラットの胚からのexplanted腹部の脊髄文化を使用して背骨の運動ニューロンに対するdeprenylのneurotrophic効果を、調査した。 Deprenyl扱われた文化はかなり腹部の脊髄の文化とのneuriteの結果を高めた。 私達のデータはdeprenylが背骨の運動ニューロンのneurotrophic要因のための候補者の生体外で1つであることを提案する。 筋萎縮性側索硬化症に於いてのdeprenylのための可能な役割は定義されることを残る。



ドーパミンの通風管に対するL-Deprenyl、構造アナログおよびあるモノアミン酸化酵素阻害薬の効果

神経薬理学(イギリス)、1994年、33/6 (763-768)

モノアミン酸化酵素(毛)の抑制剤のL-deprenyl、構造アナログおよび異なったタイプによるドーパミンの通風管に対する効果は調査された。 両方ラットのstriatal切れに(3H)ドーパミンの通風管を指示すれば特定のドーパミンの通風管の抑制剤(3H)の結合はGBR-12935現在の調査で使用された。 L-DeprenylはD-deprenylは非常に有効で抑制的な効果を所有しているが、比較的弱いドーパミンの通風管の抑制的な効果を生体外で表わす。 ドーパミンの通風管に対するD-deprenylの有効な効果は行動効果および乱用の責任に一部には責任がある、少なくとも、かもしれない。 L塩酸メタンフェタミン、L-deprenylの代謝物質は、(3H)結合するGBR-12935を禁じないが、(ドーパミン解放を高めるかもしれないことを提案するstriatalティッシュの3H)ドーパミンの保持を減らす。 MAO-Aの抑制剤のclorgylineおよびbrofaromineはまたドーパミンの通風管の抑制的な効果を表わす。 しかし不可逆およびリバーシブルMAO-Bの抑制剤はpargylineのような、N-methylpropargylamines、Ro 19-6327およびMDL-72974AおよびMAO-Aの脂肪性の抑制剤のmoclobemideドーパミンの通風管に対する相当で抑制的な効果を所有していない。 ドーパミンの通風管はおそらくL-deprenylの病理学の行為に無関係である。



独特のパーキンソン症候群のL-deprenyl療法のNeuropsychological相互的関係

PROG. NEURO-PSYCHOPHARMACOL. BIOL. 精神医学(イギリス)、1994年18/1 (115-128)

Monoaminergicの神経伝達物質システムはneuropsychological機能の重要な役割を担うために知られ、DATおよびPDの痴呆で損なわれる。 L-deprenylは低い線量で選択式にMAO-Bの脳活動が正常な老化およびneurodegenerative dementing無秩序の増加に報告された酵素を禁じるmonoamine高める薬剤である。 著者は痴呆なしで独特のparkinsoniansの複数の認識範囲に対するL-deprenylの効果、10のmg /dayを、調査した。 DDIとlevodopaと扱われた10人の外来患者はL-deprenylを受け取る前に薬剤と扱われた6か月後テストされ、再試験をされた。 parkinsonian外来患者制御10のグループは年齢、教育レベル、厳格のためにDDIとlevodopaだけと、一致した扱い、extrapyramidal病気の持続期間は同じneuropsychological電池によって、テストされ、対等な時間間隔の後で再試験をされた。 統計的にL-deprenylおよびlevodopaの組合せと扱われたPDの患者のことばにより、visuospatial学習の性能の重要な変更は注意された。



L-deprenylによるモノアミン酸化酵素の阻止はラットの管理の性そしてルート両方によって決まる

NEUROCHEM. RES. (米国)、1993年、18/12 (1299-1304)

広く利用されたモノアミン酸化酵素B (MAO-B)の抑制剤L-deprenylはずっと動物モデルでパーキンソン病を扱うために、頻繁に調査されている。 私達はラットの頭脳のMAO-AそしてBのL-deprenylと慢性の(3つのwksの)処置に続く活動レベルおよびレバーに対する複数の変数の効果を検査した。 重要な効果は性(女性はレバーで毛より低く全面的なBの活動を示した)、線量(より大きい感受性を表わしていて女性が線量と、高められるMAO-AおよびBの阻止)、管理(subcutaneous注入は口頭投薬より有効だった)、および間隔に投薬することのルートのために間隔に投薬するとき観察された(MAO-Bはかなり増加したに限り168時間禁じられた)。 私達の結果はこうしてL-deprenylの有効性が生体内で複数の要因に依存していること、そしてこれらがこの薬剤の利点か危険を含む調査で考慮に入れられなければならないことを示す。



モノアミン酸化酵素(毛): 食糧、毒および薬への関係

BIOG. アミン(ネザーランド)、1993年、9/5-6 (355-365)

モノアミン酸化酵素にbiogenicアミンの新陳代謝と外因性のアミンの処分に於いての重要な役割がある。 毛および抑制剤についての情報が開いたと同時に、何人かの患者で有害である効果は他の条件の有利治療上証明した。 antituberculosisの中枢神経系の効果は、抗鬱剤として使用導かれるiproniazidと毛の抑制剤の発見に薬剤を入れる。 orthostatic低血圧が毛の抑制剤と扱われる何人かの患者になぜ起こる、そしてなぜ見つけられる毛の抑制剤が抗高血圧薬薬剤として使用するか説明されるnoradrenergicニューロンに於いての毛の役割を理解する。 毛の抑制剤による落ち着く効果の逆転はまた説明された。 高血圧の危機の沈殿の潜在的能力の毛の抑制剤間の相違サブタイプMAO-AおよびMAO-Bが定義された場合の高いタイラミンの内容が付いている食糧の摂取が説明された後。 MAO-Bの抑制剤はタイラミンの摂取へのこれらの反作用と関連付けられなかったし、考えられた「金庫」だった。 MAO-Bはdopaminergic nigrostriatalニューロンの選択的な破壊を引き起こすMPTPにとってMPP+のbioactivationのために重要であると見つけられた。 の人間と人間でない霊長目、これはパーキンソン病と同一のモーター欠損でほとんど起因する。 頭脳の血管の内皮のMAO-Bのハイ レベルはMPTPの毒性からラットの頭脳を保護するようである。 「安全な」MAO-Bの抑制剤、ドーパのantiparkinsonian効果を増強するためのdeprenylの試験は、この薬剤がパーキンソン病の進行を遅らせたことを提案した。 bioactivation MPTPに於いてのMAO-Bのこの観察そして示された役割は早いパーキンソン病の処置のためのdeprenylの大きい多中心偽薬制御臨床試験のための基盤だった。 この試験の明白な成功はMAO-Bを禁じ、中枢神経系の退化的な病気の進行を遅らせるようにより新しいより有効な代理店の調査を刺激した。



Deprenylは文化のラットの胎児のnigralニューロンの存続を高める

NEUROREPORT (イギリス)、1993年、4/10 (1183-1186)

L-deprenylの潜在性を調査するためには第一次文化の自然死からのdopaminergicニューロンを救助する胎児のnigralニューロンは16つの初生ラットの胚の腹部のmidbrainから準備された。 0.1、1および10 microM、または車の解決の最終的な集中のL-deprenylは、培養基に加えられた。 細胞が1、5のそして10日間存続する。 それらはチロシンのヒドロキシラーゼ(TH)のimmunohistochemistryのために組織学的な汚損の有無にかかわらずそして、固定され、汚れた。 5のそして10日後で、0.1のmicroMのdeprenylは制御と比較すると扱われた文化のTh肯定的なプロフィールの数を高めるが、効果は1および10 microMでより明白だった。 これはcatecholaminergicニューロンの高められた存続として解釈することができる。 しかし私達はdeprenylが他のニューロンによってTHの表現を刺激するという可能性を除外できない。



L-deprenylの老化させたマウスの慢性の処置はマーク付きのstriatal MAO-Bの阻止存続、モーター性能、またはnigral lipofuscinの蓄積に対する有利な効果を作り出さない

NEUROBIOL. 老化する(米国)、1993年14/5 (431-440)

オスC57BL/6Jのマウスは生後18か月に彼らの飲料水の始めの提供されたI-deprenyl (1日あたりの0、0.5 mg/kgか1.0 mg/kgで)だった。 次にモーター テストの電池は、オープン分野を含んで、綱渡り、生後24か月の後で処置そして6か月の前にrotorod、傾向があるスクリーン、runwheelおよびrotodrumテスト、管理された。 マウスの準標本は生後27か月に再度再試験をされた。 9ヶ月のマウスの未処理のグループは若い制御として役立った。 Deprenylの処置は処置の6かの数か月後に60%までstriatal MAO-Bの活動を減らしたが、striatalカテコラミンのレベルに対する重要な効果をもたらさなかった。 マウスの体重、流動取入口、または存続に対するdeprenylの処置の重要な効果は観察されなかった。 慢性のdeprenylの処置はまた制御と比較された1.0 mg/kgのグループによって扱われたグループでかなりよりよかった生後27か月にrotodrumの性能を除くあらゆるテストのafectモーター性能。 年齢またはdeprenylの効果はsubstantiaのnigraの細胞計数に関して観察されなかった。 但し、年齢、しかしこのneurohistochemical変数と増加したlipofuscinを含んでいるnigral細胞はdeprenylの処置によってまた変化しなかった。



早いパーキンソン病の不能の進行に対するselegiline (deprenyl)の効果

アクタNEUROL。 SCAND. SUPPL. (デンマーク)、1993年、87/146 (36-42)

levodopaの処置を要求するより厳しい不能の出現を遅らせる早くの患者、さもなければselegiline (deprenyl)の未処理のパーキンソン病、機能およびトコフェロール、補足のメカニズムを通って行動するantioxidative代理人では、評価された。 800の主題はfactorial設計2による2 aで任意にselegiline (1日あたりの10 mg)、トコフェロール(1日あたりの2000のIU)、selegilineおよびトコフェロール、または偽薬受け取るために割り当てられ、levodopa、第一次終点の処置を要求する不能の開発の頻度を定めるために追われた。 独立した安全監視委員会が行った暫時分析はトコフェロールに割り当てられた401の主題の予備の比較を促したまたは399の主題が付いている偽薬はselegilineに、単独でまたはトコフェロールと割り当てた。 フォローアップの12か月の平均の間に、selegilineを受け取った97人の主題だけ終点に達した。 それに対して、selegilineを受け取らなかった176人の主題はこの期間の間に終点に達した(P < 10-8)。 Selegilineはまたよく容認され、小さく、統計的に重要な徴候の利点があると見つけられた。 これらの結果は早くとことを患者、さもなければ未処理のパーキンソン病、遅れのselegiline (1日あたりの10 mg)の使用より厳しい不能の出現示す。



パーキンソン病: を過ぎて、現在および未来

NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY (米国)、1993年、9/1 (1-12)

pathophysiologyの理解およびパーキンソン病の処置のモードの開発は中枢神経系の退化的な無秩序の最初の理性的な処置を開発するために現代薬、取囲む鋭い臨床観察、ドーパミンに関する基礎研究の調査結果の利用の勝利の1つを表し神経学的な科学のフロンティアに残る。 パーキンソン病の臨床および病理学の特徴の性格描写の後で、理性的な処置は大脳基底核のドーパミンの欠損の発見を待った。 ドーパミンの形成のためのこの観察そして知られていた生合成細道に基づいて、levodopaは導入された。 新陳代謝の抑制剤の使用は延長し、効果を増強し、levodopaの有害な副作用を避けるこの神経伝達物質の取り替えの作戦の効力を高めた。 ドーパミンの受容器のサブタイプの発見および性格描写および選択的なドーパミンのアゴニストの供給は提供したが付加的な治療上のアプローチを、退化的なプロセスの根本的な原因に演説しなかった。 比較的に選択的なnigrostriatal神経毒の毒性、1メチル4フェニル基1,2,5,6 tetrahydropyridine (MPTP)のメカニズムの発見そして発表は、パーキンソン症候群のそしてレポートとともに開発に退化的なプロセスを阻止するかもしれない薬剤の大規模な試験でdeprenylのモノアミン酸化酵素Bの阻止はだけでなく、levodopaの効果を貢献する増強したがかもしれなかったり、起因したというparkinsonian患者の生命を延長したようである病因学的な要因の興味の再生を誘発した。 なお、パーキンソン病のMPTPの霊長目モデルはパーキンソン症候群の逆転に胎児のmesencephalicおよび他のティッシュのインプラント アプローチの開発を励ました。 これの多くが実験段階にまだあるが、希望は新しく、より有効な療法が開発されること、そして同じような技術がいろいろ神経精神病学の無秩序に適当であるかもしれないこと高い。



早いパーキンソン病のdeprenylの単独療法の短期有利な効果: 量的な査定

CLIN. NEUROPHARMACOL. (米国)、1993年16/1 (54-60)

パーキンソン病の患者のdeprenylの早い処置がlevodopa療法の開始のための必要性を遅らせることができることが最近示されていた。 従ってdeprenylが病気の進行を減速するかもしれないことが提案された。 また、臨床不能の観察された安定はただ薬物誘発の徴候の利点を反映するかもしれない。 従って私達は第1としてdeprenyl (10のmg /day)およびde 15人の連続したnovoの患者の薬剤だけの可能な短期有利な効果を検査した。 Bradykinesiaは二頭筋および三頭筋の等大力/時間のカーブのコンピュータ化された分析と簡単な点爆時間(RT)および最高筋肉収縮率(MMCR)の計算によって量的に互恵的に査定された。 私達はまた統一されたパーキンソン病の評価尺度(UPDRS)モーター スコアによって最高筋肉力を、評価し臨床状態を、記録した患者の主観的なレポートを測定した。 すべてのテストは処置の1かそして2か月の前にそしてに遂行された。 1人の患者だけ有利な効果を報告した。 UPDRSまたはスコアまたは筋肉力の重要な変更は観察されなかった。 それに対して、MMCRおよびRTは12.1および7.2%の平均1か月に、それぞれ改良した(p < 0.01の組み合わせられたtテスト)。 この改善は処置の2かの数か月後に主張した。 調査はdeprenylの単独療法がde novoのparkinsonian患者の短期有利な効果を出すことを示す。 しかしこの効果は小さい、潜在性のようでlevodopa療法を始める必要性の観察された遅れをおそらく説明できない。



早いパーキンソン病の不能の進行に対するトコフェロールおよびdeprenylの効果

新しいイギリス。 J. MED。 (米国)、1993年、328/3 (176-183)

背景および方法。 1987で私達は多中心をdeprenyl (モノアミン酸化酵素阻害薬)および早いパーキンソン病の処置のトコフェロール(遊離基を引っ掛けるビタミンEの部品)の制御された臨床試験始めた。 私達は4つの処置の1つに任意に800人の患者を割り当てた: 偽薬、活動的なトコフェロールおよびdeprenylの偽薬、活動的なdeprenylおよびトコフェロールの偽薬、または両方の活動的な薬剤。 第一次終点はlevodopaを管理し始めるように臨床決定を促す不能の手始めだった。 暫時分析はdeprenylが有利だったことを示した(NイギリスJ Med 1989年; 321:1364-71)。 私達は14plusかminus6月の中間の(とまたはminusSD)フォローアップ、またフォローアップがdeprenylのために起因した後トコフェロールの処置の結果を報告する。 結果。 トコフェロールとdeprenyl間のトコフェロールまたはどの相互作用の有利な効果もなかった。 処置の最初の12か月の間に主として行われたdeprenylの有利な効果は強いままおよびかなり遅らせられてlevodopa療法(危険の比率、0.50を要求する不能の手始め残った; 95%信頼区間、0.41から0.62; P&lt0.001)。 終点への推定中央の時間の相違は約9か月だった。 パーキンソン病のための評価はdeprenylの処置の最初の3か月の間に改良した; deprenyl扱われた患者のモーター性能は処置が撤回された後悪化した。 結論。 Deprenyl (1日あたりの10 mg)しかしないトコフェロール(1日あたりの2000のIU)は早くと関連付けられる不能さもなければ未処理のパーキンソン病の手始めを遅らせる。 有利な効果を説明するdeprenylの行為は明白でなく残る。



2'で高められた水酸ラジカルの生成- MPTPのメチルのアナログ: clorgylineおよびdeprenylによる抑制

シナプス(米国)、1992年11/4 (346-348)

ナトリウム サリチル酸塩は細胞外の流動生体内の水酸ラジカル(.OH)の形成を試金するために麻酔をかけられたラットのstriatumに置かれたmicrodialysisの調査を通して注ぎこまれた。 支えられたドーパミン リリースをもたらすことに加えて、2'のintrastriatal注入- 1メチル4フェニル基1,2,3,6 tetrahydropyridine (2' CH3-MPTP)のメチルのアナログは2,3 dihydroxybenzoic酸(2,3-DHBA)の形成、頭脳のdialysateのサリチル酸塩のnonenzymatic .OHのアダクトを高めた。 clorgylineおよびdeprenylによるモノアミン酸化酵素(毛)の阻止は完全に2,3-DHBAの形成および2'で引き起こされた支えられたドーパミンの流出を- CH3-MPTP妨げた。 結果は2'でことを細胞毒素.OHの高められた形成示す- CH3-MPTPは毛の抑制剤によって抑制される。 これらのデータはMPTPのアナログによって引き起こされるneurotoxicityに対する毛の抑制剤の保護効果が毛によってMPTPの新陳代謝.OHの遊離基の形成のまた封鎖の阻止がだけでなく、原因であるかもしれない仮説を支える。 オキシダントの損傷をそれからもたらすstriatumの細胞毒素.OHの遊離基の高められた生成はMPTPのアナログによって作り出される動物の変更のようなパーキンソン症候群の開発に関連するかもしれない。



カテコラミンが豊富なニューロンのlevodopaのNeurotoxicity

動き。 DISORD. (米国)、1992年、7/1 (23-31)

人間のneuroblastomaの細胞NB69はドーパミン ニューロンと同じような病理学の特性が付いているカテコラミンが豊富な細胞ラインである。 この細胞ラインがカテコラミン ニューロンのlevodopaのneurotoxicityを調査するのに使用された。 Levodopaは、50 x 10-6 Mか高い濃度の、生きている細胞の数の線量および時間依存の減少を、(3H)チミジン通風管、蛋白質およびDNAのレベル、およびキノン形成の強化作り出した。 これはロイシンおよびトリプトファンの等モルの集中と孵化したNB69細胞で起こらなかったのでlevodopaの特定の効果である。 deprenylの処置、モノアミン酸化酵素のタイプBの毒性のメカニズムがドーパミンの新陳代謝の増加と関連していた一部には、少なくともあったことを提案するモノアミン酸化酵素によって部分的に防がれたlevodopaのneurotoxicityの抑制剤は触媒作用を及ぼした。



selegilineの薬理学の検討

アクタNEUROL。 SCAND. SUPPL. (デンマーク)、1991年、84/136 (44-59)

Selegiline (1-deprenyl)はモノアミン酸化酵素(毛)のタイプB.の不可逆抑制剤である。 人間の脳で、ドーパミンがMAO-Bによって主に新陳代謝するので、selegilineは中枢神経系のドーパミンの内容を高める。 MAO-Bの阻止のほかに、selegilineはまたシナプス前の神経にドーパミンおよびnoradrenalineの通風管を禁じ、ドーパミンの転換を高める。 これらの特性のおかげで、selegilineはかなりlevodopaの病理学の効果を増強する。 これらの好ましい特徴はのそして単独でselegiline levodopaを使用してパーキンソン病の処置で適用された。 より早い毛抑制剤とは違って、selegilineはタイラミンの高血圧の効果を増強しない。 これは腸MAO-Aをそのまま残すMAO-Bの選択率が原因またselegilineがニューロンにタイラミンの通風管を禁じるという事実が原因でであり。 Selegilineは動物でMPTPによって引き起こされるパーキンソン症候群を防ぐことができる; 同じような調査結果は6-OHDAのような他の毒素と報告され、DSP-4は、それnoradrenergic核心を破壊する。 なお、selegilineはドーパミンの低下によって引き起こされる酸化圧力を減らし、高めるスーパーオキシドのディスムターゼおよびカタラーゼの活動によって遊離基の除去を高める。 これらの調査結果はselegilineの可能なneuroprotective効果を考慮するとき重要かもしれない。 また基本的な薬理学のほかにselegilineの相互作用そしてpharmacokineticsはこの記事で見直される



パーキンソン病: 徴候およびneuroprotective処置の間の区別のための疫学的な方法

CLIN. NEUROPHARMACOL. (米国)、1991年14/6 (489-497)

最近の調査はdeprenylがneuroprotective影響を出し、こうしてパーキンソン病(PD)の進行を遅らせるかもしれないことを提案した。 一方では、データはdeprenylがlevodopaのような徴候療法の主にもう一つの形態であることを反証しない。 Gompertzianの縦方向の分析はlevodopaの導入の後でPDの死亡率の疫学の本質的なか環境の影響の有利な変化の不在を示す。 さらに、この方法は徴候療法としてlevodopaの効力に起因したPDの高められた存続のための基礎を示す。 deprenylがPDの標準的な療法になり、本質的な、環境の病原性のあるメカニズムの有利な(neuroprotective)影響を出せば、これは73.4年年齢で年齢で人と女性の米国のPDの死亡率の減少によって明白に79.1年なる。 正確に一般群衆の新しい療法の全面的な影響を査定する機能は上向きの螺線形になるヘルスケアの費用の時代にますます重要である。 Gompertzianの縦方向の分析は新しい療法の導入の後に人口レベルに病気の死亡率の徴候の(競争)および保護(本質的な、環境の)影響の間の検出し、区別の簡単な方法である。



パーキンソン病のL-Deprenyl、levodopaのpharmacokineticsおよび応答の変動

CLIN. NEUROPHARMACOL. (米国)、1990年13/1 (29-35)

パーキンソン病(PD)およびlevodopaの処置の治療上の応答の変動(RF)の6人の患者はL-deprenyl (Eldepryl)のオープン ラベルの試験にSinemetと共に加わった。 Deprenyl (10のmg /day)は」日を目覚めさせることの部分の期間そして増加を離れた日刊新聞「の数の重要なunsustained減少を用いる処置の4週後に合計の毎日のlevodopaの取入口のわずかで重要な22%の減少を、使った「に」統計的に可能にしたが、が。 Pharmacokinetic調査は血しょうlevodopaの集中に対するdeprenylの効果を対時間のカーブ明らかにしなかった、または血しょうlevodopaのレベルの変化(C.V.)の係数は8-h期間に測定した。 血しょうDOPACレベルは変化しなく、周辺DOPACの大半がMAO-Aの行為によって発生することを提案する。 ほとんどの患者のために、利点は維持されなかった。 2人の患者は薬剤を取り続け両方とも総levodopaの線量の重要な減少を楽しんだ。 両方とも穏やかな終りの線量の失敗および少し運動障害がある。 levodopaの周辺pharmacokineticsの変更が示すことができなかったのでPDのdeprenylのどの治療上の行為でもCNS内のdopaminergic活動の延長が原因だったようであろう。



パーキンソン病の処置のためのselegilineの使用中の新しいアプローチ

アクタNEUROL。 SCAND. SUPPL. (デンマーク)、1989年、80/126 (139-145)

Selegilineの塩酸塩(deprenyl)はLドーパと扱われるパーキンソン病の患者の安全で、有用なアジェバント療法である。 患者の処置養生法への導入の最適時間は議論を呼び続ける。 selegilineがパーキンソン病の自然史を改善するかどうか答えるように試みるようにイギリスのパーキンソン病の研究グループが行なう多中心の長期調査は論議される。 別の調査でずっと私達はselegiline (日40までmg)の大量服用が10 mgモーター変動のlevodopa扱われた患者のの日慣習的な線量の上の付加的な治療上の利点を作り出すことを示してない。 提案するneuropsychological調査からの予備データはまたselegilineは高められた精神的エネルギーおよび積極性の逸話的な臨床観察を支えるpsychomotor応答の速度に対する有利な効果をもたらすかもしれないことを示される。



deprenyl (selegiline)の処置の2週はparkinsonian患者のLドーパの効果を延長しない: 二重盲目のクロスオーバー偽薬制御の試験

神経学(米国)、1988年、38/9 (1387-1391)

私達は身に着けている現象の16人のparkinsonian患者の二重盲目のクロスオーバー偽薬制御の試験のLドーパの200 mgの単一の線量の急性効果のdeprenylの処置の2週の影響を調査した。 Deprenylは持続期間の重要なbenefiteかLドーパの効果の最高の改善を引き起こさなかった。 さらに、deprenylの処置は患者のモーター状態を改善しなかった。



高度のパーキンソン病の徴候の変動の処置のDeprenyl

CLIN. NEUROPHARMACOL. (米国)、1988年11/1 (45-55)

Deprenylのモノアミン酸化酵素、「タイラミン効果」のがないタイプBの選択的な抑制剤は高度のパーキンソン病(PD)の徴候の変動を改善するかもしれない。 私達は3つの中心でどちらかのdeprenyl 5 mg b.i.dを受け取るためにマーク付きの徴候の変動の96人の患者をランダム化した。 または偽薬は前に最大限に活用されたlevodopa/carbidopa (Sinemet)の養生法に加えて並行して作る。 不能は2週間ベースラインおよび6週間の処置の期間の間に患者によって3日毎週自宅で一時間毎に記録された。 」国家の「の間の不能は検査によって毎週査定された。 足取りの中間の一時間毎の自己申告はdeprenyl (中間の程度の改善0-2スケールの0.25ポイント)を受け取っている50人の患者(56%)の28と偽薬(平均0.15)を取る46の14で(30.4%)改良した。 中間の一時間毎の全面的な徴候制御はdeprenyl (平均0.34)を取る29 (58%)と偽薬(平均0.15)を取る12で(26.1%)改良した(p <各変数のための0.01)。 重要な改善は」deprenylの国家の「の客観的な質で行われなかった。 平均の毎日のSinemetの適量の減少はdeprenylのグループの17%および偽薬のグループの7%だった。 悪影響はSinemetの線量が減った後悪心、減少させた運動障害ライトheadednessおよび幻覚が含まれていた。 私達は容認されるdeprenylが、一般に健康PDを複雑にする徴候の変動の患者の大半の適当な利点であることを結論を出す。



Selegiline (1-deprenyl)およびパーキンソン病の低線量のlevodopaの処置。 二重盲目のクロスオーバーの試験

アクタNEUROL。 SCAND. (デンマーク)、1987年、76/3 (200-203)

levodopaと未処理15人のparkinsonian患者は前に200 mgの毎日の線量とMadopar扱われ、二重盲目の10 mgのselegiline (1-deprenyl)の付加に、placebocontrolled、クロスオーバーの試験ランダム化された。 患者に従ってselegilineからのMadoparに付加的な治療上の効果を報告される評価6を所有しなさい; 2つはそれ以上の6つが改善を報告しなかった一方、可能で付加的な効果を報告した; 1つは試験を完了しなかった。 統計的にウェブスターの評価のsclareまたはparkinsonian不能のために設計されているsensimotoricテストに対するselegilineの重要で肯定的な治療上の効果は見つけることができなかった。 selegilineの副作用は最低だった。 selegilineがparkinsonian患者の早い処置のlevodopaに加えて価値である肯定的な治療上の効果はそれぞれテストされなければならないことが完了される。 これらの患者でlevodopaへのselegilineの付加的な治療上の効果は量的に小さいようである。



deprenyl (selegiline)に言及するモノアミン酸化酵素阻害薬への神経化学洞察力、

アクタNEUROL。 SCAND. (デンマーク)、1983年、68/SUPPL。 95 (43-55)

モノアミン酸化酵素(毛)は人間の中枢神経系のニューロンそしてnonneuronalのティッシュで配られる。 それは毛のタイプAおよび毛のタイプB.としてそこに起こる。 しかしそれはタイプが両方とも見つけられた内部および/または余分neuronallyどこにであるか確立されない。 最近、選択的なMAO-Bのブロッカーの使用はパーキンソン病(PD)の処置で有利な効果を示した。 従って毛の抑制剤の行為の位置についての知識は大きい重要性をもつ。 私達の調査結果はdeprenylのようなMAO-Bの抑制剤が神経および余分神経MAO-Bのことを妨害によって機能することを示す。 これはgliosisと一緒に伴われるdopaminergicニューロンの進歩的な損失があるとき病気の高度の段階で、薬剤がホルモン性のルートで有利な効果を出すようである一方PDの初期でdeprenylの行為がドーパミンのneurotransmissionおよびホルモン性の行為を改善することを示す。



問題はパーキンソン病の長期levodopaの処置と関連付けた

アクタNEUROL。 SCAND. (デンマーク)、1983年、68/SUPPL。 95 (19-26)

Levodopaの処置はparkinsonian不能またほとんどの道徳率をかなりだけでなく、改善する。 但し、長期levodopaの処置の間に治療上の利点は次第に低下する。 なお、ほとんどの認識技術は最初に改良するが、長期levodopaの処置は知的な容量および痴呆の低下と関連付けられる。 長期levodopaの処置の患者ではそこにある特定の臨床副作用、特に状態の低血圧、精神障害および不能のfluctationsのさまざまなタイプのための低い境界のようである。 パーキンソン病の手始めとlevodopa療法の開始の低い年齢は、levodopaの処置の持続期間およびlevodopaの大量服用応答の変動の開発のための重要な危険率、患者のパーキンソン病のない前処理の持続期間不能のようである。 levodopaの適量の、そしてアジェバント薬剤の処置のdeprenylとして再調整は、毛のタイプBの特定の抑制剤、か直動式ドーパミンのアゴニスト不能の変動の管理の有用証明するかもしれない。 それはパーキンソン病の処置の作戦の応答の変動の予言する危険率を考慮に入れることによってこれらの現象を防ぐことを試みるように重要、さらに、である。



パーキンソン病の現在の日の処置の概観

J.神経TRANSM. (オーストリア)、1978年、43/3-4 (227-238)

現在の日の知識の観点から、striatal dopaminergic活動を増加することはパーキンソン症候群の徴候を制御するための最も有効な平均である。 これは周辺カルボキシル基分解酵素の抑制剤とのlevodopaの管理によって最もよく達成される。 但し、利点の限定は相当な数の患者の長期管理の後で成長する。 克服するためにはstriatal dopaminergicメカニズムで機能するこれらのいくつかの病理学の代理店は臨床試験を経た。 それらのDeprenylのlevodopaと与えられたMAO-Bの抑制剤を試み、carbidopaはほとんどの約束を示した。 35人の患者の予備の結果はそれが「オンオフの」現象の発生-制限の1 levodopaへの反作用の-を減少すること、また何人かの患者を治療上の利点ことをの彼らの損失を取り戻すことを可能にすることに有用であることを示す。 しかしずっとlevodopaの延長された使用と見つけられる治療上の難しさすべての解決からそれは貴重なadjunctive代理店問題の患者の長期的にようである。



(-)パーキンソン病のdeprenylの行為の可能なメカニズム

J.神経TRANSM. (オーストリア)、1978年、43/3-4 (177-198)

DeprenylのMAO-Bの選択的な抑制剤は60 clorgyline、MAO-Aの選択的な抑制剤よりラットの腸の毛の禁止で倍より少なく有効であると、見つけられた。 これは(-) deprenylがなぜいろいろな食糧を伴って含まれる危険に関して安全であり、薬剤および管理がparkinsonian患者で禁忌とされないか理由の1つである。 (-) Deprenylはcatecholaminergicニューロンの神経末端にアミンの通風管の有効な抑制剤である。 NメチルN propargyl /1 indenyl/アンモニウムの援助を使って。 HC1 (J-508)、通風管に対する通風管抑制的な、解放の効果、毛の抑制剤の効果をテストするためのタイラミン通風管モデルに毛の新開発の非常に有効な抑制剤、欠けているの、異なった隔離されたnoradrenergic器官(猫のnictitating膜、潅流された耳動脈およびストリップ、ウサギのpulmonal動脈のラットのヴァシュ県のdeferens)を使用して、導入された。 への毛の非選択および選択的な抑制剤と対照をなして、また新開発の選択的なMAO-Bの抑制剤(J-508、U-1424)、(-) deprenylはすべてのテストの禁止のタイラミン通風管で独特だった。 (-ドーパミンの通風管に対する妨害の効果のために隔離されたstriatal切れのラットのアセチルコリンの解放を、禁じると) Deprenylは見つけられた。 NメチルN propargyl /2 furyl 1メチルethylammonium (U-1424)、通風管抑制的な効果に欠けているMAO-Bの新しく選択的な抑制剤はかなりウアベインによって引き起こされたstriatalアセチルコリン解放に影響を及ぼさなかった。 ラットのstriatumのsynaptosomesからのドーパミンの解放はclorgylineおよびタイラミンによって高められ、ほんの少しだけ(-) deprenylによって影響を及ぼされると見つけられた。 levodopaの組合せおよび(-)パーキンソン病の処置のdeprenylの利点は次の通り要約された。 Levodopaはcaudate interneurons、それのpostsynaptic dopaminergic受容器の刺激によってそれによりまたシナプス前の「autoreceptors」を刺激することによって治療上の効果を抑制する、nigrostriatal dopaminergicニューロンの活動出す。 (-) Deprenylはnigrostriatal dopaminergicニューロンの活性剤として行動する。 これらのニューロンが人でMAO-Bを含んでいるように、(-) deprenylは神経ターミナルのドーパミンの内容を高め、ドーパミンの再通風管の有効な抑制剤としてコリン作動性のcaudateニューロンの生理学的な制御を激化させる。