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生命延長雑誌

LE Magazine 1999年11月


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明らかにされる老化!

イメージ LEF: 若い間の遺伝子発現の巨大な変更をおよび古い見れば、およびこれらの変更を種類の介在によって逆転させることができれば大きい改善、権利を見ると期待するべきであるか。

RW: 大きい変更が最も重要な物であるときだけ。 私達はそれを知らない。 私は1.2折目と2折目の変更の間で多くの遺伝子があるところで、上下に言う、おそらく老化することによって影響を及ぼされるカップル百全範囲があることを強調したいと思う。 パーセントの点では正常な生理学、それで行為のほとんどが実際にあるところでである変わる。 従って私はそれが大きい変更に完全に焦点を合わせるべき私達のためのひどい間違いであることを考える。

TP: 権利。 従って非常によいbiomarkersとしてサーブをたくさん変える遺伝子、大きい映像を、全体的な映像得るために、私達はそれらの遺伝子に私達自身を制限しないが。 私達はかなり老化することとである、基に実際に全体的な意見を得るためにそれらを、群がらせる事を捜し。 私達は最も高い相違を示す遺伝子に単に焦点を合わせない。

RW: 私達が私達の前に示される莫大な量のデータを分析する私達の機能で展開させたので、ずっと私達はより注意深い、実際私が今日していることである非常に重要な情報を提供しているので1.2の間で変わっている遺伝子-および1.7折目、上下にどちらかへ。 私達がここに坐っている間、私はちょうど発見した、例えば呼ばれる熱の制限との30%によって遺伝子のためのmRNAのレベルが[検閲される]ダウン状態になる、およびこれらは最高品質データことである。 私達が30-40%の変更を見るとき、私達は信号について非常に厳しい。

LEF: すなわち、非常にある特定の変更である。

RW: 非常に確か。 そしてそう私は遺伝子について調べ、情報が入るので(彼のコンピュータ モニターからの読書)それは腫瘍壊死要因受容器準蛋白質であり、b細胞シグナリングで含んだ、および私はNFのΚ B.を活動化させるそれの下でここに発見するそれことを見つける。 従って、もう1つがある! これは私達が得る1日中ものにである。

LEF: それは完全な生物学者に似合う大きい方法ではないそれであるか。

RW: それはある。

TP: この技術は1つを細道およびそれらが1の分子に焦点を合わせることに対していかに互いに接続するか、1の仮説の点では老化について考えさせる。

LEF: 私達はいかに人々にこの種類の技術を適用するか。

RW: 利用できる人間の破片がある。 私達は年齢とまたカロリー摂取量で変わっているアカゲザルからの骨格筋の調査で積み込むことを約ある。 私達はvastus lateralis (腿の主要な筋肉グループ)の表現のプロフィールに対する熱の制限の効果を見る。 厳密には、人間と同じような95-97% 「だけ」遺伝的にのアカゲザルについての働かない人間の破片についての不安がある。 おそらく問題の私達は考えが、少なくとも最も重要かもしれない遺伝子の多数およびそれらのため古代の、等非常に節約された一種の現れた熱衝撃の要因のような分子は、であり、非常に重要のとして。 私達はすべてがうまくいけば筋肉バイオプシーを今集めて、約3か月のそれらのデータを持つべきである。

LEF: 大きいvHowはバイオプシーを分析されなければべきであるならないするか。

RW: 私達はティッシュの約100 mgを必要とする。

LEF: 異なった人々は異なった遺伝子を持っている。 右の遺伝子はどんな遺伝子であるか定めることができるか。 例えば、Peromyscusのleucopus (非常に長命のタイプのマウス)と正常なマウスを比較し、どんな遺伝子が長い生命と関連付けられるか調べることができるか。

TP: 私達がしている実験は実際にDNAの破片がこれを可能にしないので人間間の遺伝子の相違を演説しない。 それはちょうど異なった遺伝子の表現のレベルを与える。

LEF: すなわち、遺伝子を変えることができないことを言っている。 それらは1つの選択を単に与える。

RW: 注文破片がある時点であることができる。

LEF: 従って、私が私の自身の老化プロセスについての何かを学びたいと思ったと仮定する。 私は医院に入って来る、引かれる私に私の血があり私の遺伝子がしていることをのパターンを得る。

RW: 私達は血の仕事をけれどもしないし、それは明らかにされる必要がある私達はそれをかなりすぐに始めることを予想する事項のリストにある何かであり。 しかし私達に私達が現時点で試金のために使用する必要がある血の量の情報がない。 従って私達が誰かを生物的年齢今試金するべきなら私達が約これまでのところ知っているすべては骨格筋である。 私達は頭脳を今調査しているが、それはおそらくバイオプシーを得るための大きい場所ではない。

LEF: 皮はどうですか。 皮を見る計画があるか。 皮をである有効なティッシュ考えるか。

TP: 私達はそれを見なかった。 今は私達はpostmitoticティッシュに焦点を合わせている。 私達はリンパ球および結局replicativeティッシュを調査したいと思うがそれは損傷のほとんどが老化とあるところであると私達が考えるので今はpostmitoticティッシュにちょうど焦点を合わせている。

RW: 私の実験室は最後の4か5年の多くのための骨格筋に、いくつかの理由でとりわけ焦点を合わせた。 1つはこれらが老化の主要なターゲットであることは頭脳、骨格筋および心臓ティッシュのようなpostmitoticティッシュがATPの生産のために酸素の多量を使用することの特徴を共有する、明確であることであり。 Alzheimerおよびパーキンソン病は酸化圧力につながり、傷つき、心臓myocyteの損失はそうかもしれない。 老化のラットの中心の、そしてsarcopenia (老化の骨格筋の固まりの損失)のミトコンドリアの機能障害という点において仮説を見ているJudd AikenおよびJon Wanagatによってマディソンでここに進行中の仕事がある。 それは物理的なもろさの高度の老齢期そして重要な部品の非常に信頼できる特徴である。 従って私達は私達を最初に私達の現在のレポートの骨格筋を見るために導いたように、マウスおよびラットからの骨格筋とsarcopeniaをもたらすことのミトコンドリアの起源の酸化圧力の重要性のテストの観点からの猿のこれをかなりたくさん見た。

LEF: 従って、何を年齢の酸化圧力そしてエネルギー生産の変更に関連しているbiomarkers今いかにについて言うことができるか。

TP: 老化はしなければならない圧力の応答とDNAの損傷としなければならないまた応答および酸化圧力を含み遺伝子の活動の劇的増加で起因する。

RW: はい、骨格筋の老化と、一般的な圧力の応答の印がある。 実際に、それはこのレポートの主要な調査結果の1つであり、その圧力の部分は酸化圧力としてはっきり分類することができる。 私達の専攻学生の見つけることは蛋白質の損傷と関連していた圧力の応答が引き起こされたことだった。 また、ミトコンドリアの機能障害の印があり、私達が老化と見た、上記の変更すべてが熱の制限によってかなり強く減少したという印側面図を描きこと遺伝子によって提案されるエネルギー新陳代謝の他の問題は。

LEF: この方法のミトコンドリアの遺伝子活動の変更を取れるか。 その場合、何を見たか。 ミトコンドリアの遺伝子のコピーは脱落するか、または変わっている、またはとどまること同じ主としてあるか。

RW: 私達はmitochondrially関連の遺伝子の大半をいい(核心で符号化される)物検出しても。 これらの遺伝子の活動は年齢と低下する。

LEF: それは実際に重要な観察である。 但し、DNAのマイクロアレイはあなたmRNAの生産を、およびない蛋白質の生産だけが直接検出するようにしmRNAの生産および蛋白質の生産がよく一緒に結ばれない生物学に例がある。 かどの程度までこの問題を考えるために複雑にするあなたの結果か解釈をか。

TP: mRNAのレベルの変更の一部は蛋白質のレベルの増加か減少をもたらさないかもしれない。 しかしこれらの変更はおそらく観察されるわずか総変更を表す。 私達の結論は全体的な意見に基づいている。

LEF: 30月古い動物と5ヶ月の動物を比較した。 古いマウスにきちんと比較するべき5ヶ月のマウスは十分に古いか。

TP: はい、評論家は私達が古いマウスと未熟なマウスを比較することを試みていたという可能性について心配した。 しかし私達は編集者に私達が見ている変更が成熟とする関連する本当らしい老化および何かではない5ヶ月のマウスが十分に成長し、従ってであることを首尾よく論争した。 マウスは8週までに性的に成長しているなる。 5ヶ月のマウスが成長していることがマウスを飼っただれでもわかっている。

LEF: 何匹動物が30か月に死んでいるか。

RW: 普通与えられたマウスの約75%。 しかし私は私の制御グループのために与える広告のlibitumを使用しない。 私は健康で古い制御の調査の私達のチャンスを高めるために私の制御のカロリーの取入口を制御するずっと昔にことにした。 比較されるこれらの制御彼らによってが普通約10%才またはそのようなこと食べたり、であるものがパーセントの減少のカロリーのと。

TP: 通常、ほしいとずっと基本的に多くを食べている30月古いマウスは非常に肥満、私達の対照動物実際に細いであるが。

RW: そして可動装置。

TP: 従ってそれらは健康な老化させたマウスを表す。 データは筋肉のためにはっきりわずか熱の制限が老化に対する大きな影響をもたらすことができることを少なくとも提案する。

LEF: しかし等酸化損傷の点では、わずかにより厳しいカロリーの制限(カロリーの26%の減少)にそれらを置くことがあなたがあなたの健康な制御で普通見たbiomarkersの変更を非常に減少させたと言っているか。

RW: 権利。 私達が蛋白質のカルボニルおよび脂質の過酸化物のレベルのような多分より報知的な遠位端ポイントを測定していないが、実際に私達が反応酸素種の存在によって等引き起こされる考える酸化防止酵素のような遺伝子を見ていることを意識しなさい。 酸化圧力および損傷と関連している私達の測定の性質があるように。 それはどんな人々が約考えることに使用されるか全別のプロフィールよりである。

LEF: 約だけでなく、考えよう損傷のエネルギーおよび酸化損傷を修理を本質的にまたする能力は仮定する。 私はあなたの調査がさまざまな種類の損傷とDNAの損傷のための修理システムのレベルの興味深い変更を特に示したことを信じる。

TP: 調査が提案することは私達がさまざまなタイプのDNAへの損傷によって引き起こされるgadd45と呼ばれた遺伝子の誘導を観察したのでそこに老化することとのそれであるDNAへのより多くの損傷である。 何人かの人々思考がDNA修理を引き起こすことによって機能するかもしれない熱の制限がDNA修理酵素の低レベルで実際に起因することは興味深い。 私達は酵素がDNAの損傷に応じてなされるので理由があることを考える。 限られたマウスに外見上より低い内生DNAの損傷がある、従って制御が程に修理酵素を大いに総合する必要はない。

LEF: あなたがのために選別遺伝子は会社が破片を置く遺伝子である。 遺伝子の機能がであるもの知らないのでまだ理解していないことを観察したことこれらの遺伝子の機能が知られているか、または多くの変更あることそれは本当であるか。

RW: 私達が遺伝子を得るとき、私達はそれとのGenBankに(語集-エド--を見なさい。)行く。 今度は、遺伝子のいくつかは遺伝子にGenBankにあるが、厳密前に記述されているずっと何が同じ遺伝子ではない何かにある特定の類似があること」、と意味「相同物呼ばれることがである。 私達が見つける他の遺伝子は実質のマッコイである(いわば)。 相同物のために私達はどの知られていた遺伝子にか偽りなく一致するか類似したそれらが知られていた遺伝子いかにであり、定める必要がある。 それは頻繁に示されることが半導体メーカーが供給する情報でではない。

TP:私達に供給される情報が破片が作られた日付に関連しているので、権利。 そう今新しい遺伝子は発見され、前に未知今はっきり一致させるデータベースの知られていた遺伝子にだった従って私達私達が情報を手に入れたいと思うすべての遺伝子を捜さなければならない遺伝子の何人か。

RW: そして次に遺伝子がであるか、ものまたは近い相同物がであるものの私達に考えがあった後、そして私達はMedlineにすることをこれらのそれぞれで行われた従って私達は理解する研究について学ぶことを行かなければならない。 それから私達は圧力応答またはエネルギー新陳代謝のような機能クラスを割り当てる。 従ってそれは実際に遺伝子がであり、ものすることを学ぶ発見の非常に刺激的なプロセスである。

LEF: それはまた多くの仕事である。 破片を得るときこの六千の点の各自が表すものをの破片にであるある意味でもっとまたはより少なく任意置かれるか、またはあなたが道路図を得ない遺伝子のような音がする。

TP: 私達が使用したDNAの破片にマウスで知られていた遺伝子のほとんどがおよび含んでいるDNA修理遺伝子ほとんどまたはほとんどすべてをある、酸化防止遺伝子、新陳代謝の遺伝子、熱衝撃応答の遺伝子。 . .

RW: 多くのubiquitin (蛋白質の転換)の細道、余りに。 そして蛋白質の統合のための要因はよく表される。

TP: 従ってそれは遺伝子の各クラスの多くの代表を提供する。

RW: (それからエネルギーを得るために血糖を破壊するために責任がある) glycolytic細道、例えば: 私達は骨格筋の解糖作用の規則を見て、出て来るglycolytic酵素の4か5のために、mRNAは同じ折目の変更でちょうど集りを変えることを私達は見る。

LEF: すなわち、それらは老化するか、またはカロリーの制限によって同じ程度に変わるすべてである。 非常に興味深い。 蛋白質の統合の変更を述べた。 それについて更にコメントできるか。 ジョージ ウェブスターは延長の要因1.によって制御される蛋白質の統合の老化の変更についての興味深い観察があった。 何を蛋白質の統合の率および多分ボディの分子の転換の率を制御するかもしれない蛋白質について見つけたか。

TP: 筋肉では、私達は延長の要因1の減少を確認し、蛋白質新陳代謝としなければならない蛋白質の転換を含む遺伝子の表現のレベルの低下だったそこにようであったことを観察した。 蛋白質の統合および転換のこの低下はmisfoldedまたは傷つけられた蛋白質は集まっているようである時起こっている。 従ってそれは実際によい組合せではない。

LEF: それは- -もたらす組合せを、実際に原因であるかもしれ。

TP: 権利。 熱に関して限られたマウスでは、私達はだけでなく、傷つけられた蛋白質の外見上低くレベルである、見た傷つけられた蛋白質をrefoldingに、蛋白質の転換の機械類は活動化させるようであるかかわるが従って非常によい組合せのようにようである遺伝子の表現の低下によって示されるように。 蛋白質の転換のubiquitinのproteosome細道は熱の制限によって筋肉で、普通老化でダウン状態になるようである一方、活動化させる。

LEF: 付き添いのレベルに何が起こるか。 (ノート: 付き添いは作られるか、または形を変える代理店によって傷つくとき「付き添い」が方法蛋白質畳む蛋白質である。 -エド。)

TP: 付き添いは実際に私達が見る圧力の応答の主要コンポーネントである。 老化のThey'reinduced、およびそれらは熱の制限とである。 それはこれらの付き添いが、熱衝撃蛋白質を含んで酸化損傷と傷つけられた蛋白質によって、(上げられる)引き起こされること有名である。

LEF: HubelおよびWieselは視覚システムが多くの年にわたる頭脳でいかにはたらくか地図を描くことによってノーベル賞に勝った。 今日、5分以下の同じ事を視覚化できる頭脳を見るための技術がある。 同様な方法では、ちょうど観察したものは老化のメカニズムを見るためにスティーブSpindlerのグループが川岸で、従来の方法を使用してそしてカロリーの制限の効果のカリフォルニア大学でした非常に骨身を惜しまない仕事の例えば一部を確認する。 貴方達は全体像の1部として自由のためのこれを、本質的に得る。 それはこの技術の信じられないい力のよい実例のようである。

RW: 私はあなたの声明と同意する。 技術は集中された追求の価値がある区域を認可する。

LEF: それらを加えた後カロリーの制限についての1つの興味深い機能およびそれを老化させることへのすべての介在はこれまでのところ動物は大いによりよく、それからしばらくするとより長いとにかく死ぬことであるあり。 老化とどんなマーカーが変わるが、カロリーの制限によって影響されないか。 多分これらはついに熱に関して限られた動物を殺すものが反映する。

TP: 私達はそれを変更の約30%が熱の制限によって起こる防がれなかった老化と見つけた。 今度はここに2つの可能性がある。 1つは、偽りなく生物的年齢のbiomarkersの意味それらの変更が生物的老化に対して実際に年代老化を表すことである。 他の可能性はそれらが実際熱の制限によって影響されない、動物は熱の制限のあることにもかかわらず死ぬという事実と関連しているかもしれない老化のbiomarkersことである。

LEF: 年代の老化のbiomarkerの例は何であるか。

TP: このデータ セットから意味するか。

LEF: はい。

TP: それで、私達が老化することによって引き起こされるために観察した1つのマーカーは何か呼ばれた血清のアミロイドだった。 今度は血清のアミロイドはアミロイド沈殿物が老化の機能としてマウスの複数のティッシュとまた人間で形作ることがいくつかの病理学の州で引き起こされるために知られているまた知られている遺伝子であり。 それは非常に不完全に調査された区域であるが、実際に老化とであるアミロイド沈殿物があることを提案する多くの証拠がある。 遺伝子発現のその変更は熱の制限によって影響されなかったが、私達はなぜ理解しない。

RW: 実際には私達が科学のためにこの原稿を書くことをやり終えたときに私達は私達がこのデータ セットと演説できるもっとたくさんの質問があったという結論に来た。

TP: 私達はこのデータで10枚のペーパーを書くことができる。 実際、私達はちょうど異なった酸化防止酵素の相対的なレベルを記述するペーパーを書くことについてはじめて1つの実験で、私達がそれらをすべて測定し、多量の異なった酸化防止酵素についてのある重要で、意外な発見があるので考えている。

RW: または少なくとも多量のこれらの酵素のためのメッセンジャーRNAsについて。 しかし私は細部のデータを再び訪問しなければならない。

LEF:私は各硬貨に今は反映するべき埋蔵物にあまりあることを推測する。

RW: そのようなこと。

LEF: 古典的に、老化と比較的小さい起こるが、時々実際に巨大な変更の例を見るほとんどの変更。 私のための古典的な例はあなたがある特定の種類の細胞膜のホルモンの受容器の人口の70%の減少を見るかもしれないホルモンの受容器の物語だった。 あなたが年齢のまたはカロリーの制限の変更を見たbiomarkers間のホルモンの受容器はあるか。

TP: 筋肉のカロリーの制限は甲状腺ホルモンの受容器mRNAの低下で起因した。 それのための1つの説明は動物が食糧の欠乏に応じて彼らの代謝率を減らしていることである。

LEF: どこでこの技術を将来行くことを見るか。

TP: 私は技術の最も大きい約束が比較的短い時間枠のティッシュ特定のレベルの老化を検査できることであることを考える。 技術は老化することのための薬剤、栄養の混合物、また更に遺伝の介在の比較的急速なスクリーニングを可能にする。

RW: うまく行けば老化を遅らせると他の介在の開発のための薬剤の発見のペースのスピードをあげることに加えて、私は考える私達が私達がもっとはっきりと私達の介在を目標としてもいいように薬剤の発見のこの他の部品と肯定的に相互に作用している老化の根本的原因のより明確な理解があることを可能にすることを。 これは選択の、また新陳代謝への遺伝子が、栄養、ホルモン性あるおよび他のタイプの介在に適用するノックアウトのような遺伝の介在にかtransgenic動物。 従って2つは素晴らしい方法で相乗作用を与えるべきである。

LEF: この劇的で新しい一歩前進のあなたの洞察力に貴方達に非常に感謝しなさい。


 



 






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