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生命延長雑誌

LE Magazine 1998年2月

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細胞の老化を停止するためにTelomeraseを「」つける: 不滅のための探求


Telomeresは各染色体の端に特別なDNAの地域から成っている。 細胞は分かれるたびに、telomereの短縮を引き起こすtelomeric DNAの一部分により失う。 おそらくtelomeresが余りに短くなるとき、「細胞老化」は起こる。 しかし酵素、若々しい長さにtelomeresをリセットできる先生にミハエルFossel健康な人間の寿命の根本的な延長の可能性を近い将来に提案するtelomerase、ある。

イメージ ミハエルFossel先生はスタンフォード大学で神経生物学の彼のPh.Dおよび彼のM.D.を受け取り、ミシガン州立大学に現在臨床薬の教授である。 人間の老化(William MorrowおよびCo. Inc.)を逆転させるFossel's 1996先生の本は正常な老化の多くまたはほとんどが短くされたtelomeresが原因であるかもしれないと考慮する。 彼はまた反老化の薬の新たに進水させたジャーナル の編集者である

寿命がいかにの最初に伸びるかもしれないか老化の性質のこのインタビュー広範囲にわたり、頻繁に機知に富んだ議論は年齢のニュース、アメリカの老化連合の時事通信で、および可能な理論現われた。 それは許可と再版される。


telomeresは何であるか。

ミハエルFossel: telomereは染色体の端に一組の繰り返された基礎組である(特別な順序で並べられるDNAは基礎組から成っている)。 例えば、概念の人間に、telomeresはおそらく長さ約9,000の基礎組である。

また染色体に多分付加的な5,000の基礎組はあり、それ以下本質的におそらく、特に、遺伝子に対する効果を他の所でもたらすある極めて重要な規定する遺伝子を含んでいる正常な遺伝子である。 従ってtelomereおよび副te1omereあり、それから機能で規定するかもしれない一組のtelomereそっくりの遺伝子がある。

それからtelomerase、元、若々しい長さにtelomeresをリセットすることの印を示す酵素がある。 まだtelomeraseに欠け、telomeraseの活動を持つことができるという能動態細胞のtelomeraseがありそして持たないことができる、他のある徴候があることあるデータ提示があり。 それは何か他のものがその缶で延ばすtelomeres、telomeraseの独立者を行っているかどうか疑問に思わせる。

私はtelomerase機能私がいかにそれを別の方法であることを想像できないかあることをtelomeresがいかにについての働くかある広大な驚きが行かなかったら衝撃を与えられる。 私のためにtelomereの仮説についてのあなたに話すことは早期で、が不完全であることを行ったりまた多くの楽しみである。 それは魅惑的な仮説である。

老化することに関連しているようにいかにtelomereの仮説を要約するか。

Fossel: telomereの仮説、弱い形態および強い形態の2つの主要な形態がある。 弱い版は現在のデータによって支えられるより受諾可能なandbodyoreである。

弱い版はtelomereの短縮がと関連付けられ、細胞老衰の手始めを時間を計ることである。 今度はtelomereの短縮により老化を引き起こすと私が言わなかったことに、注目しなさい。

原因述べなければならなかったらその遺伝子発現にいかに影響を与えるかまた副telomeric短縮、遺伝子機能、遺伝子機能の制御述べなければ、なり。 telomereの短縮より細胞老衰に、本質的にもっとたくさんある。

しかし、簡潔に言えば、弱い仮説はtelomereの短縮が細胞老化の手始めそして進行を時間を計ることである。 私は人々の大半は弱いtelomereの仮説を今受け入れることが老化にかかわった人々を投票したら分ることを推測する。 すなわち、老化に気づき、telomeresに気づいているおよびものが細胞老化がtelomereの短縮によって時間を計られるそれら発言の大半ありそう人々。

私は私達が区別をしなければならないことを考える。 細胞老化述べているとき、replicative老衰か生体外の老化述べていて、多くの生物学者は受け入れ人間や動物の細胞老化であるとしてそれを。

Fossel: もちろん、強い仮説を持ち出す支えられ、より論争の的になる、大いにより少なく。 強いtelomereの仮説は短くするそのtelomere最終的に時間を計るorganismal [全身の]老化の手始めそして進行をである。 再度、それにより老化を引き起こさない、老化の手始めそして進行を時間を計る。

それらの1つに非常に非能率的なスーパーオキシドのディスムターゼがあり他に非常に有効なスーパーオキシドのディスムターゼがあり、ことを同じtelomereの長さ厳密のの2匹の動物が、あったことを仮定しなさい。

organismal老化がより非能率的なスーパーオキシドのディスムターゼとのものでより速いと期待する。 従って公平telomereの長さが生物的年齢を定めると言うためにではない。 Telomereの長さは老化の手始めそして進行を時間を計るが、遺伝の文脈のそれをする。

強いtelomereの仮説は、私考える、非常にunacceptedある。 私の推測はおそらくこの国のtelomereの生物学者またはorganismal老化の大きいパーセントはtelomereの短縮によってを説明されることを正直に信じる老化する生物学者の非常に小さいパーセントを見ていることである。

人命のスパンのこの研究の含意のあなたの見積もりは何であるか。

Fossel: 私達は人命のスパンを不明確に伸ばせるべきである。 無限、しかし不明確に。 それは実際にあなたが選びたいと思う数である。 私が言ったら私達は1,000年に人々をヒステリックに笑う人命のスパン伸ばしてもよい。 私が言ったら私達はあくびをするそれを伸ばしてもよい1年、人々。 従って私が200年を言うとき、それは私が私達がそれようではない愚かまたはボーリングではない述べてもいい数を必要とするのである。

人命のスパンへ明解で客観的な限界がある必要はないと言っているか。

Fossel: 私をそれを別様に置くことを許可しなさい。 私は少なくとも2種類の限界が人命のスパンへあることを言う。 1つは推量である: それがであるものは何でも得る、遅かれ早かれ、流星によって衝突を得たり、梯子を離れてころんだり、地雷の車、ステップによって打たれて、または1つ随分長くそれらの事の起これば住んでいればどんな。

あなたの本では、ある数を与える。

Fossel: あなたの危険が米国の1960年に30歳の危険と等しく残ったら、私がリコールするように中央の寿命は1,776年べきである。 それは外傷以外死因を仮定していない。

それはまた外傷の減少を仮定していない。 私達が車を運転し続ける例えば、それ等。

Fossel: はい、しかし終わりの結論同じは残る。 私達は私達がどの位住んでいるが、遅かれ早かれ、何かは私達を得ようとしているか知らない。 狂犬病はあなたのtelomereの長さがであるか、ものまたはあなたのスーパーオキシドのディスムターゼのレベルがであるもの、どちらか気遣わない。

老化することへ二次限界があるためにまた本当らしいがある。 lipofuscin [細胞内の「屑」]現在制限要因仮定するではないが、と年齢の心臓筋肉で集まると仮定する、それとしてある。 そしてそれにより機能の欠損を引き起こすか、または傷害を引き起こす境界があること、議論するために仮定する。

私達が心臓細胞のためのその境界に現在達しないかもしれない間、150か200に達すれば。lipofuscinの蓄積からの正常に機能しない中心を持っていることの確率があなたの寿命のために限っているようになるだろうかどうか疑問に思うなる。 または、その点では、DNAの損傷。 1,000年間、すぐにまたは住んでいるかlater-Iはそれは最終的な老化の形態になるかもしれないこといつ十分で修正されていないDNAの損傷であることを行っているそこに起こるだろうか知らない。

2つの種類の老化がある: 摩耗および破損の老化および活動的な老化。 私の議論はtelomereの短縮が活動的な老化の形態であることである。 しかし私達がそれを取り払っても、そこにまだ損傷を風化させていた。 遅かれ早かれ、1つのニューロンはいかなる理由であれ死ぬかもしれない。 遅かれ早かれ老化しないで痴呆をかもしれない、作り出すニューロンの十分な損失がある。

telomereの仮説の弱い版の歴史は何であるか。

Fossel: その歴史へたった3つの要点がある。 体性[正常なボディ]細胞にreplicative寿命があること1961年に観察はLen Hayflick、細胞分割容量への限界によって、今呼んだHayflickの限界を最初に行う。 前にそれ、私達は体細胞を不明確に培養できなければ理由技術的に不適当だったことだった感じがあった。

予想通り、Haylfickは技術的に不適当であることの訴えられたが、彼は実際に前に行ったあることがだれでもより大いに注意した。

第2ポイントはOlovnikovおよびワトソンの観察との1971年そして1972年に線形染色体が自然に短縮を示す、それはDNAの写しに造られること起こり。 冗談に置かれて、それは2つの代わりだけ残した。 そこにどちらかはtelomeresの写しに責任がある正常なDNAポリメラーゼを越えて何かであるかまたは私達のどれも存在していなかった。 そして第2選択以来まずなかった、その実際に残した第1だけをようである。 何か他のものは明らかに続かなければならなかった。

Olovnikovは1つのステップ ワトソンを越える行き、多分telomereの短縮が細胞老衰とつながったことを提案した。 考えは1975年にCal Harley、それによって最初に追われたがことなかった彼、キャロルGreiderおよびブルースFletcherがtelomereの長さが細胞老化に関連させる性質の提示でペーパーを消す1990年まで。

それらが原因を証明しなかったことに気づきなさい。 証明したものは相関関係だった。 それは心をそそり、非常に暗示的だったが、証明されなかった。 それらは実験室で細胞を見ていたかどうかことを細胞老衰に関連したtelomereの長さ培養した示したまたはあなたが異なった年齢の個人から引いた細胞を見ていた。

イメージ ある特定の個人から引かれたHayflickの観点からの分割の残りの数に繊維芽細胞のtelomereの長さは関連した。 従ってそれらは魅惑的なデータだった。

それらはtelomereの仮説のこれまでのところあなたの3つの主要な歴史的高いポイントである。 それら二つのでき事が一緒に行くこと細胞が老化させるポイント、telomeresが短くするポイント、およびポイント。

第4ポイントはジェリーShayおよびテキサス州立大学のWoodyライトによって出版された。 telomereの短縮が手始めをおよび細胞老化の進行時間を計れば、telomereの長さを再調節できれば細胞により長いreplicative寿命があることを示せるべきである。

それは原因を見ていたという優秀な証拠である。 そしてそれは達成したものだった。 それらはtelomereの長さを増加するとき、replicative寿命を増加することを示した。

Shayおよびライトはいかに細胞の寿命を増加するためにtelomereの長さを増加したか。

Fossel: それらは実際にtelomereの 長さを 短くし、telomereの片は癌細胞へ本質的にだったもの提供によってヒーラ私癌細胞の老衰を引き起こすことを試みていた。 起こったものが十分に不思議そうに、ヒーラ細胞がtelomereの片を取り、telomereを延ばしたことだった。 それからそれらはreplicative老衰があった併合し、今長い寿命が付いている非癌性細胞があったことを示した細胞とこの細胞を。

活動がtelomeraseを引き起こすことができるウイルスないか。

Fossel: 実際に続くtelomereの延びるか、または何か他のものがあったかどうか、それについての質問がある。

増加するtelomereの長さなしでtelomereの仮説を証明しようとはしていない。

Fossel: 私達はtelomeraseを引き起こす方法を見つける必要がある。 しかし空電およびライトの結果はよい開始である。 少なくともそれは原因の非常に暗示的である。 しかしはい、私達はtelomeresの特定にrelengtheningをし、Hayflickの限界に対する直接的な効果をもたらすことを示す必要がある。

それをする最もよい方法は何であるか。

Fossel: 始まるのはちょっと未解決の問題である。 私達が必要がある何をする例表現のためのtelomeraseで主、見つける[作る] telomeraseを表現するためにtelomeraseの遺伝子を引き起こす薬剤をである。 しかしそれはおそらくそれより多くである。 どんな制御をtelomereをそれ一度延ばす率が…区切たかどんな制御が、これすべて未知であるかどんな制御telomeraseかの部品の結合、私達はtelomeraseの能動態を一度作るものが理解しなければならないtelomeraseはtelomereに結合するかどうか表現した。 簡単なバージョンは従ってある、私達がする必要があるすべてはtelomeraseの遺伝子発現を制御することであるがそこに確かにそれよりそれにもっとたくさんあることを行っている。

私達は理解のtelomeresおよびtelomeraseにより多くの資源を入れる必要がある。

強い仮説の妥当性で証拠を提供するかもしれない全動物でどのような実験テストが近い将来にされるでしようか。

Fossel: 現在、私達がされるかもしれないすべてはヴィヴォの前の実験である: 細胞をボディから取り、telomeresを延ばし、そして戻しなさい。 知る限りでは、これはされなかった。 ジェリーShayはこれ述べていた。

これはいかにされるか。

Fossel: 私達は老化のリンパ球[免疫組織の細胞]病理学を用いる患者があったことを仮定しなさい。 例えば、ダウン症の子供にリンパ球でより短いtelomeresがあり、伝染で死にがちである。

私達が彼らのリンパ球のHayflickの限界を高めたら何が起こるか。 今は、Shayはリンパ球を取り、ヒーラ細胞を含む彼のモデルを使用して彼らのtelomeresを延ばし戻すことができる。 これに実際に押されなければ正気でだれも人間に再びハイブリドーマ[前の癌]細胞を置きたいと思わないので、致命的であるのは病気でなければならない。 まだ、それは私達が望む、それは技術的な可能性の王国の内に今はあるものでありすることを。

私達はいつtelomeraseの抑制に基づいて臨床抗癌性のアプローチを見る行っているか。

Fossel: 私が言うことは許されるすべては限り十年取れば私が非常に驚くことである。 最初の人間の試験はすぐに始まるべきである。 私は副作用があるそれらが処理しやすいことを考える; そして現在の化学療法の副作用と比較されたそれらは非常に最低である。

働くために分かれなければならない免疫細胞に害を与えることについての何、か。

Fossel: 循環の免疫細胞に平均癌細胞より長いtelomeresがある。 ほとんどの癌細胞はHayflickの崖の端にtelomeraseが禁じられればあり、非常にすぐに落ちる。

人間についての話は少し10.才である前に幼児が時期早尚にそして劇的に老化する加速し、頻繁に「0ld年齢」で死ぬという老化の病気のprogeria、条件を。

Fossel: Progeriaはtelomereの仮説に適当なサポートを提供する。 progeric子供(すなわち、HutchinsonGuillfordの子供)に、平均で、より短いtelomeresがあることは明確である。 5歳のprogeric子供の繊維芽細胞の中間のtelomereの長さはあなたが80 -または90歳の繊維芽細胞で見つけると期待する中間の長さとほぼ同じある。

アテローム性動脈硬化に血管の中のライニングを形作るendothelial細胞[細胞]のtelomeresを関連する短くした提案がある。 progeric子供を見れば、atherosclerotic病気、すなわち、打撃および心臓発作で、例えば圧倒的に死ぬ。

そしてこの子供たちに高脂血症、高血圧(そのうちのいくつかがが)、それらのどれもによって知る限りではいままで喫煙者ではなかった糖尿病のような通常の認刻極印の危険率のどれもない。 けれども彼らは事でそれ圧倒的に死に、私は通常それらのに「もたらす」帰因する。

正常な人々のtelomereの短縮とアテローム性動脈硬化間の関係があるか。

Fossel: これはtelomere理論の強い形態に右の私達を連れて来る。 そしてこれが…理論であるものである私は強調したいと思う。 これを支えるデータは弱く、ダースつの方法で解釈することができる。 それを解釈する私のためない他の選択がないので私がそうすることを選ぶのでtelomere理論の強い版があると同時に。

コレストロールが高いがあるか、またはたばこを吸うかどうかアテローム性動脈硬化のための標準的な危険率は重要であるが、簡単程にではないここ数年間に明確になる。 それよりそれにもっとたくさんある。

従って焦点はすることそれそれらにこの病理学入会者を助けさせるかendothelial細胞に移り始め。 それはアテローム性動脈硬化のための危険度が高い要因があるときendothehal細胞がより頻繁に失った得ることなる。

働き仮説はそのようなこと行く: endothelial細胞は死ぬ、容器の壁の一時的な侵食を補うために従ってそれの隣の細胞は分かれなければならない。 それは起こるとき、限界近くtelomereを短くする。

これが長年にわたって進歩すると同時に、遺伝子発現のsenescentパターンの遅い手始めを得る。 栄養の[栄養物の]要因生産は変わり、それは私達がアテローム性動脈硬化の顕微鏡のレベルの早い病理学で見る変更を可能にする。

最終結果は心臓発作の臨床1つ、高められた危険、打撃および死である。

これのための証拠は何であるか。

Fossel: 私達は病理学の手始めのendothelial細胞に短くされたtelomeresが非常に早くあることを見つける。 動脈に対静脈または動脈の特定の点の高い剪断応力が、例えば、あるところでどこでも、見つける短くされたtelomeresを見る。 これはatherosclerotic損害の早い手始めを見ると期待するところである。

他の証拠は間接およびテストされない。 私達はprogeric子供にアテローム性動脈硬化の非常に高い比率がある今までのところでは通常の危険率のほとんどに欠けていることがわかる。 それらは私達が直接それを測定してしまわなかったがendothelial細胞のtelomeresを短くするべきである。

今度は私を拡大する議論を許可しなさい。 再度、これは推測である。 一般的な議論か一般的なモデルはそのようなこと行く。 分かれる細胞がある。 分かれるので、その細胞は細胞行動およびそれを持っている近隣の細胞の影響を変える。

血管疾患の場合には、見るものは、それ持っている最終的な影響を、道の下の例えば、心臓ティッシュ分かれるendothelial細胞にそれらの下の平滑筋細胞の巨大な影響があることであり。

私が心臓発作で死んだ誰かに会えば、非常にほとんどそれらは悪い心筋を経験しない。 ある何がischemic [血奪い取られた]心筋である。 それは中心の欠陥ではなかった; それにどうしてもそれを供給していた容器がなかった。 最終的に、私達は言うendothelial細胞のレベルで起こっている何かの結果である。 一般的なモデルは従ってtelomeresを分け、短くする細胞のそれ、そこにである細胞老化ある。 そしてそれに分かれない細胞の影響がある。

例はここにある: 多くの人々はtelomereの仮説の強い版が働かない理由が細胞部を、中心のような、例えば示さないティッシュの年齢関連の病気を得ることであると言う。 頭脳についての何か。 確かに私が既に打撃を説明するのにこのモデルを使用できる。

Alzheimerについての何か。 それで、人々はニューロンがグリア細胞機能に完全に依存している、グリア細胞は最少のそのほとんど境界ですることをニューロン[脳細胞]分かれない、その時点で私は指摘しのでtelomereの仮説を使用できないことを言う。

古典的な例は小膠細胞である[その細胞は中枢神経系の支持構造の一部分になる]。 私達は小膠細胞がAlzheimerの病因学で早く関係することがわかる。 しかし私達はそれが第一次または二次であるかどうか、いかに知らない。 小膠細胞のtelomereの短縮がAlzheimerのような何かに最終的な責任がある小膠細胞の変更に責任があること、心をそそる可能性があり、それより多くではない。 それは薄い推測よりもっとない。

私が作っているポイントは、である凝集性モデルが、その細胞老化非分割のティッシュで老化することに最終的な責任があることである; それは心をそそる; それは優雅である。 しかしそれはそれが本当であることを意味しない。

それはなぜそのある特定の細胞老化しないであるか。

Fossel: 非分割の細胞の場合には、telomereの観点から、私達はそれらが分かれないのであることを論争する。 それはなぜそのあなたの全体の寿命に急速に老化しない分かれるある特定の細胞であるか。 議論はそれらにtelomeraseの表現があることである。 それは分かれるが、telomeraseの表現がない細胞ことであるでしようorganismal老化の残りに最終的な責任があってであって下さいか。 可能多くのorganismal老化が細胞老化のフィートで置くことができることの、we'l1発見あり私の推測は。

本質的に短くするtelomereが遺伝子発現に対する効果をもたらすこと、証拠は、もしあればである何か。

Fossel: Telomereの長さはsenescent遺伝子発現に関連する。 私達が知らない原因。 そして原因を受け入れても、私達はあなたがtelomereの短縮から遺伝子発現の変更に得るメカニズムを理解しない。 私達はそれらが一緒に行くが、メカニズムが不確かであることをわかっている。

同一の遺伝子を持つ動物があり、その人口の1つのサンプルのtelomereの長さを拡張できればそのサンプル人口に長い寿命がある。 しかし余分telomereの長さの代りにスーパーオキシドのディスムターゼを加えたら、また寿命を伸ばす。 健康な機能寿命を伸ばす多くの方法がある。