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生命延長雑誌

LE Magazine 1995年 6月
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ミトコンドリアDNAの突然変異は人間の老化の原因であるか。

60年代では、老化することが核DNAで任意突然変異によって引き起こされることレオSzilard (だれが原爆の開発を助けたか)のような核物理学者およびBrookhavenの国立研究所 ハワード カーティスのような放射生物学者は理論を保持した。 この理論はDNAが生命の青写真であること、そして放射がDNAの有害な突然変異を作り出すので認識のためにDNAの構造のワトソンおよびCrickの発見によって、引き起こされた興奮のために普及していた。

それに続く研究はDNA修理システムが核DNAで非常に能率的であること、そしてそのような突然変異が老化の主要な原因であること、その結果、理論を支えると核DNAの十分な年齢関連の突然変異が見つけることは困難であることを示した。

老化のDenham Harman理論

但し、その時に無視されたネブラスカの大学の先生がDenham Harman 60年代に提案する老化の別の理論はより大きい妥当性があると証明するかもしれない。 Harman先生は理由それらがmitochondriaを突き通さなかったので彼が実験室のマウスに与えた最高の寿命を拡張されなくてあった酸化防止剤ことを主張した--細胞内の発電所--維持するために必要なエネルギーを発生させるために酸素が栄養素と結合する一方、私達の生命は作用する。

Harman先生はそれmitochondriaに酸化防止剤を得ることがHarmanがである老化の主要な原因信じる一種の動的鎖クラックリングの化学活動と文字通り爆発するこれらの細胞器官で作り出される遊離基の反作用の膨大な数のために重大であることを感じる。

MitochondriaのDNA

Mitochondriaは酸化的リン酸化にかかわる蛋白質を形作る自身のDNAを含んでいるので哺乳類細胞の細胞内の細胞器官間で独特である、--エネルギーが発生する化学的方法。 ミトコンドリアDNA (mtDNA)はヒストン蛋白質に(ように核DNAが)結合しないし、DNAポリメラーゼのガンマによって証拠読書か有効な修理システムなしで急速に複製される。 各mitochondrionにmtDNAの2枚か3枚のコピーがあるので、あらゆる細胞に数千のそのようなコピーがある。

人間のミトコンドリアのゲノムは非常に小さく、本質的にエネルギー生産にかかわる遺伝子だけ符号化する。 それは呼吸の鎖の複合体I、複合体IIIの単一の亜単位蛋白質、複合体の3つの亜単位の7つの蛋白質のための構造遺伝子をATPのシンターゼ(V)複合体のIVそして2つの亜単位含んでいる。 ミトコンドリア蛋白質の統合にかかわる移動RNAsのためのmtDNAコードの残り。 ミトコンドリアのゲノムの小型を与えられて、人間のmtDNAの突然変異がゲノムの機能的に重要な地域を含むのはほとんど確実である。

それはmtDNAがsemiquinone基および反応酸素種を含む重い遊離基の活動--に絶えずさらされること今一般に認められている。 mtDNAの突然変異が個人の全体の生命の間に集まること、そしてmtDNAの突然変異の率が前進年齢と増加することことがmtDNAの突然変異の率が核nNAでより大いに高いまた知られている。

 哺乳類細胞

ミトコンドリアDNAの突然変異および老化プロセス

mtDNAの年齢関連の突然変異率についての最近の調査結果は何人かの科学者を老化の先生理論でHarman's詳しく説明するために導いた。 それらの1つはそれを提案したオーストラリアのモナシュ大学の生化学者であるアンソニーW. Linnane:

「任意突然変異は生命中の細胞で現在のmtDNAの分子のプールに起こる。 さらに、このプールからのmtDNAの分子の分離はティッシュのbioenergyのモザイクで起因する。 ミトコンドリアの酸化的リン酸化によるエネルギー生産の進歩的な枯渇は器官の生理学的で、生化学的な性能の漸進的な低下と関連付けられ、老化プロセス 最終的に死にかなり貢献する。 "
エネルギー新陳代謝の病気に於いてのmtDNAの突然変異の役割を調査したnotherの理論家はのエモリー大学の医科大学院の分子遺伝学者酸化的リン酸化(OXPHOS)に彼の注意を焦点を合わせたアトランタの、mitochondriaの第一次エネルギー発生の細道であるダグラスC.ウォーレス。 ウォーレス先生はそれを提案する:
ティッシュおよび器官の精力的な容量を定義するために「個人の受継がれたOXPHOSの遺伝子型は終生の得られた体性mtDNAの突然変異と相互に作用している。 受継がれたgenetypeは細胞のエネルギー出力が正常なティッシュおよび器官機能に必要な最低の精力的な境界の下で落ちるまで集められた体性突然変異は生命中のこの容量を腐食させるが、個人の最初の精力的な機能を定義する。 「….従って、老化することおよび共通の退化的な病気は同じプロセス、精力的な低下に起因するために想像される。 徴候の性質および手始めの年齢はエネルギー遺伝子の対立遺伝子の受継がれた配列によって定義されるが、徴候の手始めおよび病気のそれに続く進行は体性突然変異の蓄積によって定められる。 "

ティッシュのBioenergyのモザイク

両方を老化させることに於いてのmtDNAの役割のこれらの版はmtDNAの突然変異の主要な原因がmitochondria内のエネルギー生産の間に発生する遊離基の活動の強い程度であることを仮定する。 突然変異が集まると同時に、細胞の内で作り出されるエネルギーの量はまで、時として、細胞のダイスを低下させる。 このプロセスは、それから、器官、器官システムおよび全体の有機体の悪化をもたらす。

Linnane先生はティッシュのBioenorgyのモザイクの開発に、彼信じる何が、老化プロセスのクリティカル ステップでもよいと同時に焦点を合わせた。 彼がそれを説明するように:

「年齢のmtDNAの突然変異の任意蓄積は十分に生物エネルギーに有能からひどく損なわれるまで及ぶ細胞が付いているティッシュのbioenergyのモザイクを…作り出す器官起因する、またはある特定のティッシュ内の細胞の配列で。 生物エネルギーの減損の厳格によるこれらの細胞は、続け、または十分に作用し重大な最低の生物エネルギーの境界の下で落ちれば、作用し終え、そして死ぬ。 生物エネルギーの境界は1つのティッシュか器官から別のものに変わる。 細胞の存続はまたそれに置かれたエネルギー需要あらゆる1時間の範囲に左右される。 従って、厳しい練習、情緒的ストレス、伝染または他の生理学的な外傷に伴う新陳代謝の要求はその細胞のための破局的な結果の細胞の容量を越えるエネルギー需要を、発生させるかもしれない。 "

T問題のBioenergyのモザイクは細胞内の生物エネルギーの活動を定めるチトクロームcのオキシダーゼおよび他の呼吸の酵素のための汚損によって探索可能である。 bioenergyのモザイクの存在の証拠は広く相違の年齢の主題からの人間の中心の調査で明らかにされた。 140の心臓標本の調査では、高齢者達からの中心の細胞が不均等に汚れた一方若い主題からの中心の細胞が均等にそして激しく汚れたことが分られた、--弱く汚れるある細胞および汚れていない他を使って完全に。 不完全に汚され、汚れていない中心の細胞の発生が前進年齢と増加したことが分られた。

どんな細胞がBioenergyの枯渇に最も敏感であるか。

異なった個人は異なった率で老化し、個人内のティッシュは異なった率で老化する。 前進年齢のミトコンドリアのbioenergyの枯渇に最も敏感の細胞は頭脳、心臓に筋肉細胞のaII酸素のための特別に高い必要性があり、その結果、エネルギー需要のためのアデノシン三リン酸(ATP)の源としてミトコンドリアの酸化的リン酸化に依存性が高く骨格筋である。 (比較的少数のmitochondriaを含んでいる他のティッシュはエネルギー生産のためのATPの源として解糖作用にすばらしい範囲に依存する)。

ミトコンドリアATPを減らす効果

ATPはmitochondria内の化学薬品を発生させるエネルギーである。 それは細胞内の特定の生理学機能のために必要な高分子の統合のために必要である。 人の一生の間のミトコンドリアのゲノムへの損傷の進歩的な蓄積により、それから、有機体の活力を減らすエネルギーの生産にかかわる生化学的なでき事の全体の鎖で低下を引き起こす。

科学者は苦しんでいた誰があらゆる深刻な病気に10種類以上の老化させた個人のティッシュのmtDNAの年齢関連のmutational損傷、どれものないことを発見した。 これはこのタイプの損傷が普通老化するティッシュで行われること、そして老化プロセスの原因の1時であるかもしれないことを提案する。

年齢は人間の中心のミトコンドリアの損傷を関連付けた

結果が分子ジャーナルおよび80の年齢にわたる主題の中心のこれらの突然変異のマーク付き加速の前進年齢の人間の中心でmutational mtDNAの発生の急激な増加を、示されている細胞生物化学で出版された日本の名古屋の大学の科学者による最近の調査。

日本の科学者は老化人の心不全の重要な役割を担うこと、そしてジギタリス、カテコラミンおよび若者達の心臓機能の改善で有効であるホスホジエステラーゼの抑制剤のような心臓薬剤こと、年配者ではたらくと期待することができないかかわることmtDNAの突然変異が前進年齢と心臓機能の低下に結論を出した。 最終結論はそれである: 「酸化損傷に対するmtDNAの保護は心臓性能の年齢準の低下を防ぐことの第一次重要性をもつ。 "

年齢は人間の脳のミトコンドリアの損傷を関連付けた

マサチューセッツ工科大学(MIT)の科学者は個人の非分割の脳細胞(ニューロン)のmtDNAの特定の有害な突然変異(4977 kbの削除)の「容易に限量化可能なレベル」が以上60歳あることより若い個人または胎児の調査結果を(NeuroReportで)、しかしない出版した。 彼らは制御のよりアルツハイマー病の個人の頭脳の突然変異 大きい率を見つけなかった。 MITの科学者はそれを結論を出した:

「私達の調査結果および他の調査結果は正常な頭脳の老化およびアルツハイマー病の基本的な生化学的なプロセスの類似にニューロンおよび他の非分割の細胞のATPの生産の規則下線を引く; 私達および他によるこれらの調査結果はこれらの条件の遅い手始めに理性的な説明を提供する。 "