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概要

生命延長雑誌2012年1月
概要

Benfotiamine

細胞内のブドウ糖の新陳代謝に対するチアミンおよびbenfotiamineの効果および糖尿病性の複雑化の防止の関連性。

チアミン(ビタミンB1)はほとんどの有機体の必要な補足因子で、同化および異化作用の中間の新陳代謝の複数の段階で、細胞内のブドウ糖の新陳代謝のような要求され、また神経および神経筋肉伝達の変調器である。 チアミンの欠乏によりか細胞内の輸送の欠陥はいくつかの厳しい無秩序を引き起こすことができる。 チアミンはtransketolase (TK)とピルボン酸塩のデヒドロゲナーゼおよびアルファketoglutarateのデヒドロゲナーゼの複合体、細胞内のブドウ糖の新陳代謝のための基本的な役割を担う酵素のための補酵素として機能する。 特に従って、TKはペントース隣酸塩分路に解糖作用からの余分なフルクトース6隣酸塩そしてglycerhaldeyde 3隣酸塩を移せるcytosolからこれらの可能性としては有害な代謝物質を除去する。 糖尿病は、容器の壁のように、複雑化に傾向がある非インシュリンの依存したティッシュの加速され、増幅されたブドウ糖の新陳代謝から得る高められた条件に関連して絶対項のチアミン不十分な状態と、そうでなかったら少なくともして考慮されるかもしれない。 thiamine/TKの活動の不足は管の細胞に対するhyperglycaemiaの有害な効果を妨害するために訂正がチアミンや親脂性の派生物のbenfotiamineによって、生体外で示された糖尿病性の患者で記述されていた。 しかし少しはneuropathic徴候の可能な改善から離れて糖尿病性の患者のチアミン/benfotiamineの管理の肯定的な効果で、知られている。 糖尿病性の患者の臨床試験は糖尿病性の管の複雑化の防止や処置に潜在性および安価なアプローチとしてこのビタミンをテストして必要である。

アクタDiabetol。 9月2008日; 45(3): 131-41

benfotiamineの効力対糖尿病性のラットの周辺神経の機能およびglycationプロダクトのチアミン。

streptozotocin (STZ)のラットで糖尿病を周辺神経機能(運動神経の伝導の速度)に対する、また周辺神経ティッシュの高度のglycationの最終製品の形成に対する(水溶性の)チアミンの硝酸塩と(脂質のsolubleの) benfotiamineの効果調査された引き起こした。 動物の1つグループで薬剤の管理は直後にもう一人のグループの糖尿病の誘導(防止の調査)および糖尿病の誘導(処置の調査)の後の2か月始まった。 糖尿病性動物、carboxymethylリジン(CML)の10.5%によって落ちた運動神経の伝導の速度(NCV)は3.5の折目の集中、deoxyglucosone (3DG)にタイプの年齢の形成が制御と比較された増加された5.1折目だった上がった。 両方の予防の管理3かの数か月の後ビタミンB (1)準備NCVは糖尿病性制御の結果と大幅に比較されて増加した。 それはチアミンの硝酸塩の管理はそれ以上の改善で起因しなかったが、benfotiamineの6かの数か月後にほぼ正常だった。 NCVはbenfotiamineの適用のしかしないチアミンとの6かの数か月後にほぼ正常化されていた。 なお、benfotiamineは神経のイミダゾール タイプの年齢の形成の主要な阻止を引き起こし、完全に糖尿病によって引き起こされたglycoxidationプロダクト(CML)を防いだ。 チアミンとの処置はかなり年齢またはcmLのレベルに影響を与えなかった。 liposolubleプロドラッグの水溶性のチアミンの硝酸塩の時機を得た管理との処置とは違ってbenfotiamineは機能損傷と糖尿病性のラットの神経の年齢およびcmLの形成の防止で有効だった。

Exp. Clin Endocrinolの糖尿病。 2001;109(6):330-6.

Benfotiamineの総合的なSアシル チアミンの派生物に、脂質溶けるチアミンの二硫化物の派生物より行為そして別の病理学のプロフィールの異なったメカニズムがある。

背景: 従って本物のチアミンが治療上の目的のためにより適しているより脂質溶けるチアミンの前駆物質に大いにより高い生物学的利用能があり。 Benfotiamine (S-benzoylthiamineのO一リン酸塩)、amphiphilic Sアシル チアミンの派生物はチアミンの二リン酸塩のティッシュのレベルを増加し、そうtransketolaseの活動を高めることによって、糖尿病性の複雑化の進行を、おそらく防ぐ。 頭脳がチアミンの不足に特に敏感であるので、私達は細胞内のチアミンおよびチアミンの隣酸塩レベルが口頭benfotiamineの管理の後で頭脳で増加するかどうかテストしたいと思った。 結果: 水、有機溶剤またはオイルで事実上不溶解性であるBenfotiamineはhydroxypropylベータ シクロデキストリン200のmMおよびマウスで受け取った100つのmg/kgの単一の経口投与を可溶性になった。 1-2時間後に最高に達するためにチアミンのレベルが血およびレバーで急速に増加したけれども頭脳の顕著な増加は観察されなかった。 マウスが14日間benfotiamineの毎日の経口投与を受け取ったときに、チアミンの派生物はレバーでない制御マウスと比較された頭脳でかなり増加した。 さらに、10人のミイラのbenfotiamineの培養されたneuroblastomaの細胞の孵化は増加された細胞内のチアミンのレベルをもたらさなかった。 さらに、チアミン減らされたneuroblastomaの細胞で、細胞内のチアミンの内容は遅れの期間が観察されたbenfotiamineの付加の後でより培養基に後チアミンの付加急速に増加した。 結論: 私達の結果はbenfotiamineが強く血およびレバーのチアミンのレベルを増加するけれども、頭脳で重要な効果をもたらさないことを示す。 これはsulbutiamineは、中枢神経系の薬剤として頭脳の、また培養された細胞のチアミンの派生物を増加する脂質溶けるチアミンの二硫化物の派生物機能するがだけbenfotiamineの有利な効果が周辺ティッシュでなぜ観察されたか説明する。 私達はbenfotiamineが腸のアルカリ ホスファターゼによってdephosphorylationの後だけで細胞を突き通すことを提案する。 それは赤血球とレバーのチアミンに変えられるS-benzoylthiamineとしてそれから血流に入る。 従ってBenfotiamine、有機溶剤で不溶解性Sアシル派生物は事実上吸収および異なった病理学の特性の別のメカニズムが付いている偽りなく脂質溶けるチアミンの二硫化物の派生物(allithiamineおよび総合的なsulbutiamineおよびfursultiamine)から区別されるべきである。

BMC Pharmacol。 6月2008日12日; 8:10

benfotiamineの多面的な治療上の潜在性。

ビタミンBとして知られているチアミン(1)は、エネルギー新陳代謝の必要な役割を担う。 Benfotiamine (S-benzoylthiamine O-monophoshate)はチアミンの総合的なSアシル派生物である。 吸収されて、benfotiamineは脂質溶けるS-benzoylthiamineへのectoアルカリ ホスファターゼによってdephosphorylated。 Transketolaseはペントースの隣酸塩細道に高度のglycationの最終製品(年齢)の前駆物質を指示する酵素である。 Benfotiamineの管理は細胞内のチアミンの二リン酸塩、年齢のティッシュのレベルの減少に終って活発化のtransketolaseに、必要な補足因子のレベルを増加する。 年齢の上昇値は糖尿病準の複雑化の誘導そして進行で関係した。 慢性のhyperglycemiaはコラーゲンのような多くの高分子が付いている不可逆架橋結合を形作る年齢の形成をもたらすブドウ糖と蛋白質間の反作用を加速する。 糖尿病では、年齢はティッシュで加速的に集まる。 実験調査はそれを明瞭にした特定の受容器(激怒)への年齢の不良部分は主にmonocytesおよびendothelial細胞を活動化させ、従ってさまざまな炎症性でき事を引き起こす。 さらに、年齢は糖尿病で観察される管の音質調整の機能変更にその上に貢献するかもしれない糖尿病の酸化圧力の状態を過大視する。 benfotiamineの反年齢の特性は確かにそれを糖尿病性のニューロパシー、ネフロパシーおよびretinopathyの処置のために有効にさせる。 興味深いことに、少数の最近の調査はbenfotiamineの付加的な非年齢依存した病理学の行為を示した。 現在の検討は批判的にbenfotiamineの多面的な治療上の潜在性を分析した。

Pharmacol Res。 6月2010日; 61(6): 482-8

Benfotiamineはhyperglycemic損傷の3つの主要な細道を妨げ、実験糖尿病性のretinopathyを防ぐ。

hyperglycemiaによって引き起こされる管の損傷(ヘキソサミンの細道、高度のglycationの最終生成物(年齢の)形成細道およびdiacylglycerol (DAG)関係するglycolytic代謝物質グリセルアルデヒド3隣酸塩およびフルクトース6隣酸塩の高められた供給によって主要な生化学プロセスの3つは-プロテイン キナーゼC (PKCの)細道)の病因で活動化させる。 私達はペントース5隣酸塩および他の砂糖にグリセルアルデヒド3隣酸塩およびフルクトース6隣酸塩を変えるペントースの隣酸塩細道の酵素のtransketolaseの活動化によって脂質溶けるチアミンの派生的なbenfotiamineがこの3つの細道を禁じることができる、またhyperglycemia準NFkappaB活発化、ことを発見した。 糖尿病性動物の網膜では、benfotiamineの処置は活動化のtransketolaseによってこの3つの細道およびNFkappaB活発化を禁じ、また実験糖尿病性のretinopathyを防いだ。 benfotiamineの機能は3つの主要な細道を禁じる同時に糖尿病性の複雑化の開発そして進行を防ぐことに臨床的に有用であるかもしれない。

Nat. Med。 3月2003日; 9(3): 294-9

Benfotiamineの展示物はantioxidative容量を指示し、DNAの損傷の誘導を生体外で防ぐ。

背景: 糖尿病の複雑化は反応酸素種の高められた形成によって部分的に仲介される。 反応酸素種の形成にかかわる要因の間で高度のglycationの最終製品は重要な役割を担う。 diphosphorylatedチアミン(補足因子としてビタミンB (1))を要求する酵素のtransketolaseの減らされた活動のために、糖尿病性の患者のそれらの有害なブドウ糖の代謝物質の蓄積は特に観察することができる。 動物実験のBenfotiamine、親脂性のチアミンの二リン酸塩のプロドラッグ、防がれた早い腎臓および網膜の変更、および臨床調査の減らされたneuropathic苦痛。 これらの活動のための複数のメカニズムは記述されていた。 私達はbenfotiamineの直接酸化防止能力をはじめて調査した。 さらに、benfotiamineの潜在性DNAの保護効果は分析された。 方法: 酸化圧力は血しょう(たたきなさい)試金の鉄の減少の能力と流れcytometryによって、antioxidative容量測定された、ゲノムの損傷のための2つの終点査定された検出された: 彗星の試金およびmicronucleusはテストし、transketolaseの表現そして活動は量を示された。 結果: Benfotiamineは突然変異原の4 nitroquinoline 1酸化物(NQO)、3つの腎臓の細胞ラインに付きuremic毒素のindoxylの硫酸塩およびペプチッド ホルモンのアンギオテンシンIIによって引き起こされた酸化圧力を防いだ。 細胞なしの実験は保護効果を説明するかもしれないbenfotiamineの直接酸化防止効果を示した。 アンギオテンシンIIによって引き起こされた酸化DNAの損傷はbenfotiamineによって完全に防がれた。 benfotiamineの孵化は細胞のtransketolaseの表現そして活動を高めた。 結論: Benfotiamineは直接酸化防止行為を示す。 benfotiamineのこの効果は周辺ニューロパシーを含む糖尿病患者の遅い複雑化の改善に、かかわるかもしれない。

7月8月糖尿病のMetab Resの Rev. 2008日; 24(5): 371-7

Benfotiamineはマクロおよびmicrovascular endothelial機能障害および酸化圧力をタイプ2の糖尿病を持つ個人の高度のglycationの最終製品の続く食事の金持ち防ぐ。

目的: 糖尿病はhyperglycemia、hypertriglyceridemia、高度のglycationの最終製品(年齢)、およびdicarbonyls (例えばmethylglyoxal、[MG]によって引き起こされる)マーク付きのpostprandial endothelial機能障害によって特徴付けられる。 生体外のhyperglycemia誘発MGの形成およびendothelial機能障害はbenfotiamineによって妨げることができるがpostprandial endothelial機能障害およびMGの統合に対するbenfotiamineの生体内の効果は人間で今まで調査されなかった。 研究設計および方法: タイプ2の糖尿病を持つ13人は高い年齢の内容(HAGEが付いている熱処理されたテスト食事を与えられた; 15.100 kU、benfotiamine (1,050のmg /day)の3日間療法の前後に580、54のg蛋白質、17のgの脂質および48のgの炭水化物を) kcal老化させなさい。 Macrovascularはendothelial機能障害(E-selectin、管の細胞粘着の分子1および細胞内の付着の分子1)の血清のマーカーと共に膨張(FMD)およびmicrovascular反応充血を、酸化圧力、年齢流れ仲介し、次にMGはテスト食事の間に夜通しの速いのの後のそして2時、4時、および6時hで幾日postprandially測定された。 結果: HAGEは4 hの後で2 hおよび最大FMD減損の後で内皮独立したvasodilatationに影響を与えないで-60.0%の最高の反応充血の減少を-35.1%の、引き起こした。 FMDおよび反応充血両方に対するHAGEの効果はbenfotiamineによって完全に防がれた。 endothelial機能障害および酸化圧力の血清のHAGEの後で増加するマーカー、また年齢。 これらの効果はbenfotiamineによってかなり減った。 結論: 私達の調査は実際に続く高められた酸化圧力と一緒に伴われるマイクロおよびmacrovascular endothelial機能障害を確認するタイプ2の糖尿病を持つ個人の熱処理された、年齢が豊富な食事は潜在的な処置としておよびbenfotiamineを提案する。

糖尿病の心配。 9月2006日; 29(9): 2064-71年

高線量のbenfotiamineはstreptozotocin誘発の糖尿病のcardiomyocyteの収縮機能障害を救助する。

糖尿病性の心筋症は心臓機能障害によって特徴付けられる。 この調査はマウスのcardiomyocytesのstreptozotocin (STZ)の誘発の心臓収縮機能障害に対するbenfotiamineの効果、チアミンの親脂性の派生物を検査するように設計されていた。 成人男子FVBのマウスはSTZ (200のmg/kg ip)の単一の注入と糖尿病性になされた。 後で14日、制御および糖尿病性の(絶食血しょうブドウ糖> 13.9 mM)マウスはもう14日のbenfotiamine療法に(100 mg.kg (- 1) .day (- 1) ip)置かれた。 機械および細胞内Ca2+の特性はIonOptix MyoCamシステムを使用して左の心室のmyocytesで評価された。 次の索引は評価された: ピーク短縮(PS)、PS (TPS)への時間、電気刺激に応じて、細胞内Ca2+の休息およびrelengthening短縮の90%のrelengthening (TR90)、最高の速度/上昇sarcoplasmic網状質(SR) Ca2+の負荷および細胞内Ca2+の(tau)への時間減衰率。 正常なPSと、短縮/relengtheningの最高の速度、および電気刺激に応じて細胞内Ca2+の上昇は関連付けられたhyperglycemiaを2つまたは4週間STZの処置もたらしたり、TPSおよびTR90、減らされたSR Ca2+の負荷、高い休息の細胞内Ca2+のレベルおよび延長されたtau延長した。 Benfotiamineの処置はhyperglycemiaに影響を与えないでSR Ca2+の負荷のTPSの延長を、TR90およびtau、また減少廃止し、休息の細胞内Ca2+を上げた。 糖尿病は中心の高度のglycationの最終生成物(年齢)の比率そして形成GSHにGSSG測定された酸化圧力を誘発した。 Benfotiamineの処置は年齢か蛋白質のカルボニルの形成に影響を与えないで酸化圧力を軽減した。 一まとめに、私達の結果はbenfotiamineがSTZ誘発のcardiomyocyteの機能障害短期糖尿病のない年齢の形成を救助するかもしれないことを示した。

J Appl Physiol。 1月2006日; 100(1): 150-6

Benfotiamineは高いブドウ糖によって引き起こされるendothelial細胞の欠陥の訂正のチアミンに類似している。

私達はチアミンのbenfotiamine、親脂性の派生物、高いブドウ糖の前で培養される人間の臍静脈のendothelial細胞の高度のglycosylationの最終製品(年齢)の影響の写しの遅れおよび生成仮説を調査した。 細胞はDブドウ糖の生理学的で(5.6 mM)、高い(28.0 mM)集中で150のmicroMのチアミンかbenfotiamineの有無にかかわらず、育った。 細胞増殖はミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの活動によって測定された。 20日後の年齢の生成はfluorimetrically査定された。 細胞の写しは高いブドウ糖(生理学的なブドウ糖のそれ、p=0.001の72.3%+/-5.1%)によって損なわれた。 これはチアミン(80.6%+/-2.4%、p=0.005)またはbenfotiamine (87.5%+/-8.9%、p=0.006)の付加によって生理学的なブドウ糖のそれにない完全に(p=0.001およびp=0.008、それぞれ)正常化されたが、訂正された。 高いブドウ糖(生理学的なブドウ糖の蛍光性の159.7%+/-38.9%、p=0.003)の高められた年齢の生産はチアミン(113.2%+/-16.3%、p=0.008対単独で高いブドウ糖)またはbenfotiamine (135.6%+/-49.8%、p=0.03対単独で高いブドウ糖)によって生理学的なブドウ糖で観察されたそれらに類似したレベルに減った。 Benfotiamineのよりよい生物学的利用能のチアミンの派生物は、チアミンとして同じような範囲に高いブドウ糖で、培養されるendothelial細胞の不完全な写しそして高められた年齢の生成を訂正する。 これらの効果は加速された解糖作用の標準化およびnonenzymatic蛋白質のglycationの発生で非常に活発である代謝物質の必然的な減少に起因するかもしれない。 防止に於いてのチアミンの管理または糖尿病の管の複雑化の処置の潜在的な役割はより詳しい調査に値する。

アクタDiabetol。 2001;38(3):135-8

PP2Aは高いブドウ糖のendothelial死に貢献する: benfotiamineによる阻止。

Endothelial死は糖尿病性の血管疾患で重大であるが、調整の要因はただ部分的に明瞭になった。 ホスファターゼは細胞の新陳代謝の重要な規定する役割を担うが、hyperglycemia誘発の細胞死で前に関係してしまわなかった。 私達はシグナリングのhyperglycemia誘発の変更および牛のような大動脈のendothelial細胞(BAEC)の死に於いてのホスファターゼ、タイプ2A蛋白質のホスファターゼ(PP2A)の役割を、調査した。 私達はこのホスファターゼのbenfotiamineの影響をまた探検した。 PP2Aの活発化は活動のメチル化そして測定の範囲によってBAECで査定され、酵素は選択的な病理学の(okadaic酸、ナトリウムのfostriecin)および分子(小さい干渉のRNAの)アプローチを使用して禁じられた。 BAECsはかなり高められたPP2Aのメチル化30のmMのでブドウ糖および活動培養し、PP2Aの抑制剤はこれらの異常を妨げた。 PP2Aの活動は糖尿病性のラットから大動脈および網膜でまた高められた。 BAECのNF-Bの活動そして細胞死はブドウ糖30のmMのでかなり高められ、PP2Aの阻止によって禁じられた。 NF-BはSN50また禁じられた細胞死の転置の妨害以来のBAECのhyperglycemia誘発の死の役割を、担った。 従ってPP2Aの阻止NF-Bのhyperglycemia誘発のdephosphorylationをおよび悪い妨げ、細胞の存続を支持する。 BAECのbenfotiamineの孵化はPP2AおよびNF-Bおよび細胞死の高いブドウ糖誘発の活発化、またPP2Aの抑制剤によって同様に禁じられた他の複数の新陳代謝の欠陥を禁じた。 PP2Aの活発化は高いブドウ糖のendothelial細胞死に貢献し、benfotiamineの有利な行為はPP2Aの活発化の阻止が一部には原因、少なくとも、である。

AM J Physiol Regul Integr Comp Physiol。 12月2010日; 299(6): R1610-7

ビタミンB1のアナログのbenfotiamineはAkt/Pim 1仲介された存続の細道によって糖尿病誘発のdiastolic機能障害および心不全を防ぐ。

背景: 糖尿病の増加する発生は心不全の新しい伝染病でコースの糖尿病性の心筋症を早く停止させることできる新しい処置がもたらされなければ起因する。 この調査はAkt/Pim-1シグナリング細道の活動が糖尿病性の心筋症の重大な段階で変わるかどうか、そしてビタミンB1のアナログのbenfotiamine (BFT)の補足が上記のprosurvivalメカニズムを支えるのを助けるかどうか定めることを向けそれによりcardiomyocyteの実行可能性および機能を維持する。 方法および結果: 未処理のstreptozotocin誘発のタイプ1またはレプチン受容器の突然変異体のタイプ2の糖尿病性のマウスは収縮減損におよび心臓膨張および失敗展開するdiastolic機能障害を示した。 BFT (70のmg/kg (- 1) /d (- 1)) 両方の糖尿病性モデルの改善されたdiastolicおよびシストリック機能および防がれた左の心室の終りdiastolic圧力増加および部屋の膨張。 さらに、BFTは心臓散水を改善し、cardiomyocyteのapoptosisおよび間質性の線維症を減らした。 未処理の糖尿病性のマウスの中心では、Akt/Pim-1シグナリングの表現そして活動はAktのO-N-acetylglucosamineの修正、ペントースの隣酸塩細道の阻止、酸化圧力の活発化、およびglycationの最終製品の蓄積と共に低下した。 なお、糖尿病はAktとは関係なくpSTAT3を減らした。 BFTは糖尿病のこれらの効果、高いブドウ糖誘発の損傷への改善された抵抗のそれにより相談のcardiomyocytesを禁じた。 phosphoinositide 3キナーゼ抑制剤LY294002および支配的否定的なAktはBFT誘発のantiapoptotic行為を禁じ、最高のPim-1 upregulationはcardiomyocytesにブドウ糖挑戦した。 結論: これらの結果はBFTが糖尿病のmellitus誘発の心臓機能障害からprosurvivalシグナリング細道の活発化で絶頂に達するpleiotropicメカニズムを通って保護することを示す。 従って、BFTは臨床練習の適用のための注意に値する。

Circの中心の失敗。 3月2010日; 3(2): 294-305

ナトリウムの亜ヒ酸塩誘発の実験管のendothelial機能障害のbenfotiamineの防御的な効果。

現在の調査はbenfotiamineの効果、ラットのナトリウムの亜ヒ酸塩誘発の管のendothelial機能障害(VED)のチアミンの派生物を、調査するように設計されていた。 ナトリウムの亜ヒ酸塩はラットで(1.5 mg (- 1) kg (- 1)日(VEDを作り出すために- 1) i.p。、2週)管理された。 VEDの開発は隔離された大動脈リング準備を用いることおよび亜硝酸塩/硝酸塩の血清そして大動脈の集中を推定することによって査定された。 更に、胸大動脈の管の内皮の完全性は電子顕微鏡検査のスキャンによって査定された。 さらに、酸化圧力は血清のthiobarbituric酸の反応物質(TBARS)および大動脈のスーパーオキシドの陰イオンの生成の推定によって査定された。 ナトリウムの亜ヒ酸塩の管理は亜硝酸塩/硝酸塩、および管の内皮の完全性を損なうことのアセチルコリン誘発の内皮依存した弛緩、減少した血清および大動脈の集中の減少によって著しくVEDを作り出した。 更に、ナトリウムの亜ヒ酸塩は血清TBARSおよび大動脈のスーパーオキシドの生成を高めることによって酸化圧力を作り出した。 benfotiamine (25、50、そして100つのmg (- 1) kg (- 1)日の(- 1) P.O.)またはatorvastatinの処置は(30のmg (- 1) kg (- 1)日の(- 1) P.O.、標準的な代理店)ナトリウム亜ヒ酸塩誘発VEDおよび酸化圧力を防いだ。 但し、ナトリウム亜ヒ酸塩誘発VEDを防ぐことのbenfotiamineの有利な効果はNオメガ ニトロLの共同管理によって減少させた: -アルギニン メチル エステル(L: -名前) (25のmg (- 1) kg (- 1)日(- 1)、i.p。)、NOの抑制剤。 従ってbenfotiamineが酸化圧力を減らし、の生成そして生物学的利用能を高めるためにendothelial一酸化窒素のシンターゼを活動化させ、ナトリウム亜ヒ酸塩誘発の実験VEDを防ぐために続いて管の内皮の完全性を改善することが、完了されるかもしれない。

Biolの跡Elem Res。 10月2010日; 137(1): 96-109