生命延長ばねのクリアランス セール

概要

生命延長雑誌2012年2月
概要

Metformin

Metformin: 癌のためのキャンデーを取り除くことか。

Metforminはインシュリン抵抗性および糖尿病関連の疾病率および死亡率減らす糖尿病のタイプ2の処置で広く利用されている。 人口ベースの調査はmetforminの処置が癌の危険性の線量依存した減少と関連付けられることを示す。 metforminの処置はまた乳癌のために抗癌性の薬剤として潜在的な役割を提案するneoadjuvant化学療法に続く完全な病理学の腫瘍の回答比率を高める。 糖尿病のタイプ2はインシュリン抵抗性と関連付けられる、高いインシュリンは癌および癌関連の死亡率の高められた危険水平になり。 この高められた危険は細道および高められた信号を送ることに信号を送るoestrogenの受容器を通ってインシュリンおよびインシュリンそっくりの成長因子(IGF)の活発化によって説明されるかもしれない。 口頭反糖尿病性の薬剤のmetforminによるインシュリン抵抗性の減少によるこれらのプロセスの逆転は魅力的な抗癌性の作戦である。 Metforminは細胞圧力の間に蛋白質の統合およびぶどう糖新生を禁じるAMP活動化させたプロテイン キナーゼ(AMPK)の活性剤である。 AMPKの活発化の本管の下流の効果はrapamycin (mTOR)の哺乳類ターゲットの阻止、成長因子の信号を送ることの下流の作動体である。 mTORは悪性の細胞で頻繁に活動化させ、抗癌性の薬剤への抵抗と関連付けられる。 なお、metforminは細胞周期の阻止およびapoptosisを引き起こし、成長因子の信号を送を減らすことができる。 この検討は発癌で糖尿病のタイプ2およびインシュリン抵抗性の役割、metforminの抗癌性の効果のpreclinical理論的根拠および潜在的なメカニズムおよび新しい抗癌性の薬剤としてmetforminの現在および未来の臨床開発を論議する。

Eur Jの蟹座。 9月2010日; 46(13): 2369-80

それは乳癌の臨床試験のmetforminをテストする時間であるか。

複数の調査はタイプ2の糖尿病性の患者の癌の高められた危険を識別し、これはインシュリンのレベルを癌を促進するかもしれない増加した仮説に従ってある。 従って、インシュリンのレベルを下げるantidiabetic療法が癌の発生か癌関連の死亡率を減らすことができるという可能性の探検に大きい興味がある。 最近の観測の調査はmetformin、口頭安全な、十分容認されたインシュリン増感剤のantidiabetic薬剤が減らされた癌の危険性と、関連付けられたことを示した。 最近、複数のpreclinical調査は裸のマウスに対するmetforminの効果を生体内で評価し、胸の両方上皮細胞拡散および蛋白質の統合の重要な減少を示した。 臨床設定のより詳しい調査はこれまでに得られる有望な結果によって十分支えられる。 腫瘍学のヨーロッパの協会で、蟹座防止の部分および遺伝学は外科を経ている乳癌患者の腫瘍の細胞増殖のmetforminの活動を評価するために臨床試験を行なうことを計画している。 それはpresurgicalランダム化されての倍のブラインド、偽薬制御段階IIのbiomarkerの試験: 100人の組織学的に確認された乳癌患者はmetformin (850 mgの二度/日刊新聞)または偽薬に外科まで28+7日間任意にKi-67によって測定されるように腫瘍拡散の薬剤の活動を、査定するために割り当てられる。 癌細胞拡散のmetforminの効力の確認はより大きいchemopreventionの臨床試験に方法を導くかもしれない。

蟹座のEpidemiolのBiomarkers Prev。 3月2009日; 18(3): 701-5

クロロキンおよびmetforminの前悪性の損害の癌の幹細胞の特性を除去するために位置を変えること。

理想的な腫瘍学の薬剤は非侵襲的な、前悪性の段階で上皮起こされた癌腫を除去できれば短い処置のコースの後で治療効果がある。 分子的にすべての器械のメカニズムを廃棄すると期待されるそのような理想的な分子、腫瘍のサプレッサーの障壁をとばすために癌の幹細胞(CSCs)の移住によって既に存在するかもしれない得た。 私達はここにあるFDA公認の薬剤の位置を変えるためのシステム生物学の作戦がいかに前侵略的なintraepithelial neoplasiasのCSCの特性を除去する私達の治療上の容量を加速するかもしれないか説明する。 最初に、私達は前侵略的な損害に存在するCSCsのバイオエナージェティックスの圧力そしてがん遺伝子誘発の老衰(OIS)現象を打ち消す信号を送るネットワークの署名を記述する。 2番目に、私達はネットワーク内の最近確認されたCSCターゲット(「新しい使用」)に機能的に抗マラリアのクロロキンおよび反糖尿病性のmetformin (「古い薬剤」)の地図を描く。 起源の禁止へのクロロキンそしてmetforminのpreclinical効力およびCSCsの自己更新の論議によって私達は最終的に新しいCSC目標とされたchemoprevention時代を開けるために「古く薬剤新しい使用」repurposing作戦の期待された翻訳の影響に下線を引く。

薬剤はUpdatに抵抗する。 2011日8月10月; 14 (4-5): 212-23

癌細胞の新陳代謝を目標とすること: metforminおよび2 deoxyglucoseの組合せは前立腺癌の細胞のp53依存したapoptosisを引き起こす。

癌細胞の新陳代謝を目標とすることは癌を戦う新しく有望な作戦である。 Metforminの広く利用されたantidiabetic代理店は、antitumoralおよびantiproliferative行為を出す。 この調査では、2 deoxyglucose (2DG)へのmetforminの付加はATPの厳しい枯渇をもたらす前立腺癌の細胞のミトコンドリアの呼吸そして解糖作用を禁じた。 2つの薬剤の組合せはだけmetforminまたは2DGの処置より癌細胞のためにはるかに有害でありLNCaPの前立腺癌の細胞の細胞の実行可能性の96%の阻止に導く。 それに対して、細胞の実行可能性に対する適当な効果は正常な前立腺の上皮細胞で観察された。 細胞レベルで、metforminおよび2DGの組合せはエネルギー センサーの細道AMPのキナーゼによってp53依存したapoptosisを引き起こし、p53不十分な前立腺癌の細胞の機能p53のreexpressionはcaspase-3活動を元通りにした。 apoptosisに加えて、metforminおよび2DGの組合せはG (2)の前立腺癌の細胞を- M阻止した。 このG (2) - Mの阻止は独立者p53のそして関連したどちらかの薬剤と得られるより細胞の実行可能性の強い減少にだった。 最後に、metforminによって禁じられる2DG誘発のautophagy、減らされたbeclin 1つの表現、および存続プロセスからの細胞死にスイッチ誘発されて。 私達の調査は癌療法の新陳代謝のperturbatorsの成長する興味を補強し、anticancerous処置としてmetforminおよび2DGの組合せの潜在的な使用を強調する。

蟹座Res。 3月2010日15日; 70(6): 2465-75

metforminの二重antigliomaの行為: 細胞周期の阻止およびmitochondria依存したapoptosis。

現在の調査は有名なantidiabetic薬剤のmetforminの二重antigliomaの効果をはじめて報告する。 C6ラットの神経膠腫の細胞ラインの低密度文化では、metforminはG (0) /Gの細胞周期の進行を妨げた(1)重要な細胞死を引き起こさないで段階。 合流するC6文化では、一方では、metforminによりc 6月Nターミナル キナーゼ(JNK)活発化、ミトコンドリアの分極防止作用および酸化圧力と関連付けられたcaspase依存したapoptosisの大きい誘導を引き起こした。 Metformin誘発されたapoptosisはミトコンドリアの透磁率の転移(cyclosporin A)および酸素の根本的な生産(N-acetylcisteine)を妨げる代理店によって完全にJNKの活発化(SP600125)の抑制剤間、防がれたまたは解糖作用(フッ化ナトリウム、iodoacetate)は部分的な保護を提供した。 metforminのantigliomaの効果は混合CのAMP活動化させたプロテイン キナーゼ(AMPK)の抑制剤によって減り、AMPKのアゴニストAICARによってまねられた。 同じような効果は人間の神経膠腫の細胞ラインU251でラットの第一次アストロサイトはmetforminのantiproliferativeおよびproapoptotic行為に対して完全に抵抗力があったが、観察された。

細胞の生命MolのSci。 5月2007日; 64(10): 1290-302

antidiabetic薬剤のmetforminはcyclin D1のレベルの減少によってantitumoral効果を生体外でそして生体内で出す。

Metforminはレバー ブドウ糖の生産の阻止および筋肉ブドウ糖の通風管の増加によってブドウ糖ホメオスタティスを調整する広く利用されたantidiabetic代理店である。 最近の調査はmetforminが癌の危険を減らす癌の行為のモードは明瞭にされなくて残ることを提案する。 私達は人間の前立腺癌の細胞増殖に対するmetforminの効果を生体外でそして生体内で調査した。 Metforminは細胞の実行可能性の50%の減少を用いるDU145、PC-3およびLNCaPのの拡散を癌細胞禁じ、正常な前立腺の上皮細胞ラインP69に対する適度な効果をもたらした。 Metforminはapoptosis G (0) /G (1)の妨げられた細胞周期を引き起こさなかった。 この封鎖はp27 (キップ)蛋白質の表現のcyclin D1蛋白質のレベル、pRbのリン酸化および増加の強い減少と一緒に伴われた。 MetforminはAMPのキナーゼ細道、燃料センサー シグナリング細道を活動化させた。 但し、AMPKの2つの触媒作用の亜単位に対するsiRNAを使用してAMPKの細道の阻止は前立腺癌の細胞のmetforminのantiproliferative効果を防がなかった。 重要なのは、metforminの口頭および腹腔内の処置はLNCaPのxenograftsに耐えているマウスの腫瘍の成長の50および35%の減少を、それぞれ、もたらした。 、生体外の調査に類似した、metforminは最近の疫学の研究によって提案されるmetforminの抗腫瘍性の効果に貢献するかもしれないメカニズムに証拠を提供する腫瘍のcyclin D1蛋白質のレベルの強い減少をもたらした。

がん遺伝子。 6月2008日5日; 27(25): 3576-86

MetforminはAMPキナーゼdispensable方法の卵巣癌の細胞の成長を減少させる。

Metforminは、タイプ2の糖尿病のための最も広く利用された薬剤59アデニル酸(AMP) -細胞エネルギー新陳代謝を調整する活動化させたプロテイン キナーゼ(AMPK)を活動化させる。 ここでは、私達は卵巣の細胞がVOSE、A2780、CP70、C200、OV202、OVCAR3、SKOV3ip、PE01およびPE04主に明白な- a (1)、- b (1)を、- g (1)および- g並べることを報告する(2) AMPKの亜単位のisoforms。 私達の調査はことを多様なchemo敏感のmetforminの処置(1)のかなり禁じられた拡散示し、-抵抗力がある卵巣癌の細胞ライン(A2780、CP70、C200、OV202、OVCAR3、SKVO3ip、PE01およびPE04)はAMPKaおよび下流の基質の高められたリン酸化から明白ように、(2)減らされたcyclin D1および高められたp21蛋白質の表現と一緒に伴われる細胞周期の阻止を(3)活動化させたAMPKさまざまな卵巣癌の細胞でもたらされて並ぶ; 従ってアセチルの共同カルボキシラーゼ(ACC)および脂肪酸の高められたb酸化および(4)減少させたmTOR-S6RPのリン酸化、翻訳禁じられた蛋白質および脂質の生合成細道、卵巣癌の細胞の成長の抑制剤としてmetforminを関係させる。 私達はまたLKB1 0のマウスの胚の繊維芽細胞(mefs)のAMPK-ACCの細道そして細胞周期の阻止を活動化させなかったようにAMPKに対するmetformin仲介された効果がレバー キナーゼB1 (LKB1)に依存していることを示す。 この観察は卵巣癌の細胞のLKB1を調整するのにsiRNAのアプローチの使用によって更に支えられた。 それに対して、会われたforminは野生タイプの細胞増殖を禁じ、AMPKのAMPKa (1/2)の0のmefsは、また卵巣癌の細胞を沈黙させた。 一まとめに、これらの結果はAMPK依存した、またAMPK独立した細道によって機能できる反proliferative治療上としてmetforminの役割で証拠を提供する。

Jの細胞Med Molの。 1月2011日; 15(1): 166-78

Metforminはautophagyおよびapoptosisのメカニズムを通してメラノーマの開発を禁じる。

Metforminは証明された効力および限られた二次効果のために最も広く利用されたantidiabetic薬剤である。 興味深いことに、最近の調査はmetforminが異なった腫瘍のタイプの成長を妨げることができることを報告した。 ここでは、私達は正常な人間のメラニン細胞がこれらのmetformin誘発の効果に対して抵抗力がある一方metforminがメラノーマの細胞に対するantiproliferative効果を出すことを示す。 よりよくメラノーマのmetforminのこのantiproliferative効果の基礎を理解するために、私達はmetforminの行為の下にある出来事の順序を特徴付けた。 私達は72のhの後で、メラノーマの細胞は電子顕微鏡検査、免疫化学とautolysosome準LC3およびBeclin1蛋白質の定量化によって示されるようにautophagy経たが24のhのmetforminの処置がG0/G1段階の細胞周期の阻止を引き起こしたことを示した。 さらに、96のhのポストのmetforminの処置私達はメラノーマの細胞の強いapoptosisを観察した。 興味深いことに、LC3をたたくことによってautophagyの阻止かATG5はapoptosisの範囲を減らし、apoptosisがautophagyの結果であることを提案するメラノーマの細胞に対するmetforminのantiproliferative効果を抑制した。 これらの観察の関連性はmetforminの処置はマウスのメラノーマの腫瘍の成長を損なった示し、autophagyおよびapoptosisのマーカーを引き起こしたことを私達がので、生体内で確認された。 従って一緒に取られて、私達のデータはmetforminにメラノーマの成長の重要な影響がある提案し、ことをメラノーマを持つ患者で有利かもしれない。

細胞死Dis。 9月2011日1日; 2: e199

Metforminはendometrial癌細胞のrapamycin (mTOR)の哺乳類ターゲットの阻止によってプロゲステロンの受容器の表現を促進する。

プロゲステロンはendometrial癌(欧州共同体)のホルモン性の処置で長年にわたり使用されたが、回答比率は満足できない。 調整されたプロゲステロンの受容器(PR)は処置の失敗の主な理由である。 インシュリンそっくりの成長因子(IGF)システムは欧州共同体の危険と関連し、IGF-Iは乳癌のPRのトランスクリプションを禁じることができる。 最近の証拠はmetformin結合された経口避妊薬がプロゲステロン抵抗力がある非定型のendometrial増殖を逆転させるメカニズムは明白でないことを提案する。 私達はmetformin、PRおよびIGF-IIの表現の相互作用を調査するように試みmetforminが石川およびHEC-1B欧州共同体の細胞ラインを使用してmedroxyprogesteroneのアセテート(MPA)のantitumor効果を高めることができるかどうか識別する。 私達はmetforminが著しくPRの表現を促進する一方IGF-IおよびIGF-IIが両方PR A/B mRNAおよび蛋白質の表現を禁じることが分った。 並行して、IGF-IIはmetforminはAMPKのリン酸化を高め、p70S6Kのリン酸化を減らすが、AKTおよびp70S6Kのリン酸化を高める。 PR A/Bおよびp70S6Kに対するmetforminの効果はAMPKの抑制剤によって部分的に逆転する。 なお、1μM MPA (石川のためのCI=0.20448、HEC-1BのためのCI=0.12801)によって結合される10μMのmetforminと起こっていてピーク共同作用が2つの細胞ラインの共働作用してmetforminのantiproliferates MPA。 私達の結果はmetforminが欧州共同体のoverexpressed IGF-IIによって禁じることができるPRの表現を促進することを示す。 この効果はoveractivated mTORの細道の禁止に先行しているAMPKの活動化によって部分的に仲介される。

JのステロイドBiochem Mol Biol。 9月2011日; 126

(3-5):113-20

MetforminのAMPKの独立者はREDD1によって、mTORの阻止および細胞周期の阻止を引き起こす。

Metforminは癌の減らされた危険と関連付けられる広く規定されたantidiabetic薬剤である。 多くの調査はmetforminがmTORの阻止によって癌細胞の実行可能性を禁じることを示す。 私達は最近前立腺癌の細胞ラインのmetforminのantiproliferative行為がAMP活動化させたプロテイン キナーゼ(AMPK)によって仲介されないことを示した。 私達はmetforminの新しい分子ターゲットとしてREDD1 (別名DDIT4およびRTP801)、mTORの否定的な調整装置を、識別した。 私達はmetforminがp53依存した方法のREDD1表現を高めることを示す。 REDD1無効は、siRNAまたはREDD1 () - /-細胞を使用して、mTORのmetforminの阻止を廃棄する。 重要なのは、REDD1逆metformin誘発細胞周期の阻止の阻止は細胞の変形に対するmetforminの有害な効果からかなり保護し。 最後に、私達は前立腺癌の細胞の仲介するmetforminの行為でp53の貢献を示す。 これらの結果はmetforminの処置に応じて抗癌性療法の新しい分子ターゲットとしてp53/REDD1軸線を強調する。

蟹座Res。 7月2011日1日; 71(13): 4366-72