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概要

生命延長雑誌2010年2月
概要

Mitochondria

ミトコンドリア機能、繊維のタイプおよび老化: 生体内で人間筋肉からの新しい洞察力。

ミトコンドリアの変更は糖尿病、neurodegenerationおよび老化関連の機能障害を含む疾病の広い範囲の中心に、ある。 ここに私達は非侵襲的に測定キーのミトコンドリアの変化、ATPの統合およびO革新的な光学および磁気共鳴の分光方法を記述する(2)通風管、ミトコンドリアのカップリングの効率の決定を生体内で許可するため(P/O: OへのATPの変化の比率半分の(2)通風管)。 3新しい洞察力は生じる。 最初に、ミトコンドリアのカップリングは生化学的な決定の厳しさと生体内で測定することができ、十分つながれたmitochondria (P/Oおよそ2.5)を定義するために金本位を提供する。 2番目に、ミトコンドリアのカップリングは足筋肉で穏やかな連結を解くことに手筋肉の十分つながれた酸化的リン酸化の(P/O = 2.7)反射価値と健康な大人の筋肉間で、大幅に異なる(P/O = 2.0)。 3番目に、これらのカップリングの相違に細胞の老化の重要な影響がある。 私達は実質的な物の[ATP]年齢のミトコンドリアの機能障害を表した手筋肉の細胞の連結を解および損失を見つけた。 それに対して、安定したミトコンドリア機能は概念を支える足筋肉で穏やかな連結を解くことは年齢のミトコンドリアの損傷に対して保護であること見つけられた。 従って、より大きいミトコンドリアの機能障害は年配者で見つけられるタイプII繊維の優先損失の根であるかもしれないより高いタイプIIの筋繊維の内容が付いている筋肉で明白である。 私達の結果はそのミトコンドリア機能を示し、老化のテンポは同じ個人の人間筋肉間で変わる。 人間筋肉で正常なティッシュのミトコンドリア機能および病気のミトコンドリアの欠陥と細胞の病理学間のリンクを調査するために利用できるミトコンドリアの特性の範囲を伴うこれらの技術の進歩は、理想システムを提供する。

Exp. Physiol。 3月2007日; 92(2): 333-9

心臓病気のミトコンドリアの機能障害: 虚血reperfusion、老化および心不全。

Mitochondriaは新陳代謝容量のそして有毒なプロダクトの生産そして解放による損失によって心臓機能障害およびmyocyteの傷害に貢献する。 心臓病気に於いてのmitochondriaの役割に適切である新陳代謝およびこの記事はミトコンドリアの構造の面を論議する。 ミトコンドリア得られたmyocyteの傷害の一般化されたメカニズムはまた心臓傷害にmitochondriaの貢献を調査するのに使用される実験モデルの強さそして弱さがあるように、論議される。 最後に、特定の心臓病気の州(虚血、reperfusion、老化、ischemicあらかじめ調整すること、および心筋症)の病因のmitochondriaの介入は演説する。

細胞MolのCardiol。 6月2001日; 33(6): 1065-89

ミトコンドリアの機能障害および年齢。

検討の目的: ミトコンドリアの機能障害はそれが電子輸送鎖(等)の欠陥に導く酸化損傷に起因すると一般に考えられる。 この検討では、私達は等の欠陥に先行するあり、リバーシブルがあるミトコンドリア機能に早い変更がことを示す新しい研究を強調しそれによりミトコンドリアの老化および細胞死のテンポを遅らせる可能性を提供する。 最近の調査結果: 高められたミトコンドリアに連結を解くことは- O2通風管ごとに作り出される減らされたアデノシン三リン酸(ATP) -および細胞ATPの枯渇等の欠陥を引き起こす不可逆DNAの損傷の蓄積の前に人間筋肉で明白ほぼ十年である。 新しい証拠は生物発生(例えばPGC-1alpha)の活性剤の減少とmitochondriaの低下を指し老化させたmitochondriaの分子および膜の損傷の蓄積を許可する。 早い機能障害は練習の訓練の後で改良されたミトコンドリア機能生体内および高い遺伝子発現のレベルに基づくリバーシブルのようである。 概要: 年齢のミトコンドリアの機能障害の手始めそして可逆性に関する新しい分子および生体内の調査結果は潜在性を示す: 1) 生命の厳しい不可逆欠陥の危険がある状態に患者を後で識別する診察道具のため; そして2)老化のテンポを遅らせ、年配者の生活環境基準を改善する介在の。

Curr Opin Clin Nutr Metabの心配。 11月2007日; 10(6): 688-92

(R) -アルファlipoic酸補われた古いラット ミトコンドリア機能、減らされた酸化損傷および増加された代謝率を改善した。

と(R)補われた食事療法は古いラットに- lipoic酸、ミトコンドリアの補酵素、年齢と見られた新陳代謝の低下の逆転の効力を定めるために与えられた。 若く(3かから5か月)そして古い(24かから26か月)ラットはAIN-93Mの食事療法にの有無にかかわらず(R) - lipoic酸与えられた(2週の間0.5% w/w)は、殺されて、およびレバーparenchymal細胞隔離された。 未処理の古いラットからのHepatocytesに対若い制御かなり低酸素の消費(P<0があった。 03)およびミトコンドリアの膜の潜在性。 (R) - Lipoic酸の補足O2消費の年齢関連の低下を逆転させ、(P<0.03)ミトコンドリアの膜の潜在性を高めた。 歩行の活動、一般的な新陳代謝の活動の測定は、未処理の古いラットでより低くほとんど三重対制御だったが、この低下は与えられた古いラットで(P<0.005) (R) - lipoic酸逆転した。 2つの酸化で作り出される蛍光性によって測定される年齢のオキシダントの増加、7' - dichlorofluorescinは、かなり(R)下がった- lipoic酸によって補われる古いラット(P<0.01)。 Malondialdehyde (MDA)のレベル、脂質の過酸化反応の表示器はunsupplementedラットから細胞の年齢と、5重に増加した。 供給のラットは(R) - lipoic酸の食事療法MDAのレベルを著しく減らした(P<0.01)。 年齢のhepatocytesで低下したグルタチオンおよびアスコルビン酸の両方レベルはしかし損失完全にと(R) - lipoic酸の補足逆転した。 従って、(R) - lipoic酸の補足は新陳代謝の活動の索引を改善したり、また老化で明白な酸化圧力および損傷を下げる。

FASEB J. 2月1999日; 13(2): 411-8

老化の酸化損傷そしてミトコンドリアの腐食。

私達は老化のミトコンドリアの機能障害をもたらすことに於いての酸化損傷の重大な役割のために論争する。 mitochondriaによって発生するオキシダントは年齢と集まる酸化損害の主要な源のようである。 複数のミトコンドリア機能は年齢と低下する。 貢献の要因は内部のミトコンドリアの膜(オキシダントの形成の相互的関係)を渡るプロトンの漏出の本質的な率を、cardiolipinの減らされた膜の流動率および内部のミトコンドリアの膜の蛋白質の多数の機能を支える減らされたレベルおよび機能含んでいる。 アセチルLカルニチン、高エネルギー ミトコンドリアの基質は、細胞ATPの生産を高めることによって一部には細胞機能の多くの年齢準の欠損を、逆転させるようである。 そのような証拠は主要コントリビュータ細胞へのであるために酸化損傷によるミトコンドリアの欠損の年齢準の蓄積が本当らしい提案ティッシュおよびorganismal老化を支える。

Proc国民のAcad Sci米国。 11月1994日8日; 91(23): 10771-8

古いラットからのhepatocytesのミトコンドリアの腐食: 膜の潜在性は、不均質低下し、オキシダントは増加する。

老化の間のミトコンドリア機能は隔離されたラットのhepatocytesで古かったです場合、壊れやすいmitochondria差動換散の問題を避けるために隔離される査定された。 この主機能は老化することことをによって影響されるかどうか定めるのにローダミン123の膜の潜在性に基づいてmitochondriaで集まる蛍光染料が、ように調査使用された。 マーク付きの蛍光不均質はミトコンドリアの膜の潜在性の年齢準の変化を提案している古く(20-28か月)若くない(3-5か月の)ラットからのhepatocytesでATPの統合のために原動力観察された。 3つの明瞭な細胞のsubpopulationsは遠心浄化で分かれていた; それぞれは若いラットで見られたそれよりかなり低い蛍光性を持っている古いラットからの最も大きい人口が付いている独特なローダミン123の蛍光性パターンを、表わした。 ミトコンドリアの膜の潜在性のこの明白な年齢準の変化は放射性tetraphenylphosphoniumの臭化物との測定によって確認された。 若いラットからの細胞に-70 mV (最も大きい人口)、-93 mV、および-154 mVの古いラットからの3人のsubpopulationsのそれと対照をなして-154 mVの計算された膜の潜在性が、あった。 オキシダントの生産は2'を使用して、7' dichlorofluorescin、酸化に蛍光プロダクトを形作る染料検査された。 古い動物からの最も大きい細胞のsubpopulationそしてマイナーな1つは若いラットから細胞よりかなり多くのオキシダントを作り出した。 不均質のための分子原因を調査するためには、私達は年齢準のmtDNAの削除のレベルを定めた。 重要な相違はミトコンドリアの腐食が他の突然変異、後成の変更、または両方が原因であることを示している3人のsubpopulationsで見られなかった。

Proc国民のAcad Sci米国。 4月1997日1日; 94(7): 3064-9

ラットのhepatocyteの酸化防止防衛システムの年齢依存した修正。

BACKGROUND/AIMS: 30月古いラットへの最近引き離されるからのhepatocytesの肝臓の酸化防止システムの年齢依存した変更は(21日)調査された。 結果: 最近からの6ヶ月のラットにhepatocytesの顕著な減少が引き離される検出されたスーパーオキシドのディスムターゼ(芝地)、ブドウ糖6隣酸塩デヒドロゲナーゼ(G6PDH)およびリンゴ酸の酵素(私)のBiphasic変更は観察された: 46%に減ったCU Znの芝地(p < 0.001)、41%へのMnの芝地(p < 0.001)、71%へのG6PDHおよび19%への私(p < 0,001)、および顕著な増加は6かから30か月から観察された。 6匹の- 30に-月古いラットからのhepatocytesで酸化防止防衛にかかわった酵素はmRNAの活動の増加を同様に経た: CU Znの芝地(142%、p < 0.001)、カタラーゼ(182%、p < 0.001)およびグルタチオンの過酸化酵素(325%、p < 0.001)。 但し、減らされたグルタチオン(69%、p < 0.001)のレベル、GSH/GSSGの比率(78%)および過酸化物(155%、p < 0.001)およびmalondialdehyde (142%、p < 0.001)のレベルの付随の増加を用いる蛋白質のチオール グループ(55%、p < 0.001)の年代の減少は、観察された。 DNAのploidyはまた流れcytometryによって試金された; tetraploid (2.5-40.1%、p < 0.001)およびoctoploid (0.1-16.1%の急増; p < 0.001) diploid hepatocytes (92.9-34.3%の人口および顕著な減少; p < 0.001)、観察された。 2Cにかかわる人口-->4C DNAの統合は3.6から0.9%をから(p < 0.001)、が4Cにかかわったそれら減らした-->8Cは0.9%から5.2%をから増加した(p < 0.001)。 hypodiploidの人口(apoptotic細胞)はその後増加する12か月から検出された。 結論: これらの結果は年齢反応酸素種の生成の率の酸化防止細胞の防衛システムの増加が酸化圧力および過酸化反応を支持する状態を発生させる引き起こされた酸化防止能力を超過するが、ことを示す。 進歩的なpolyploidizationは2Cから4Cに減る伴われ、4Cから8Cに増加するproliferative潜在性の変更と一緒に。 増加されたオキシダント/酸化防止システムおよびpolyploidyの修正間の関係は明確でし、老化プロセスの2つの独立した明示として解釈されるかもしれない。

J Hepatol。 9月1997日; 27(3): 525-34

実験動物の脂質の過酸化反応そして酸化防止状態: 老化およびhypercholesterolemic食事療法の効果。

脂質の過酸化反応に対する老化およびhypercholesterolemic食事療法の効果および酸化防止状態はラットで調査された。 ラットは4つの10のグループに分けられた: グループI; 標準的な実験室の食事を受け取っている若いラット; グループII; hypercholesterolemic食事療法(0.4 g/rat/day)の若いラット; グループIII; 標準的な実験室の食事を受け取る老化させた率; グループIV; hypercholesterolemic食事療法(0.4 g/rat/day)の老化させたラット。 血しょう脂質の過酸化反応の最終生成物のレベルはthiobarbutiric酸の反応物質(TBARS)として定められた。 血しょうコレステロールの集中は運動酵素方法によって分析された。 赤血球のスーパーオキシドのディスムターゼ(CuZnの芝地)、グルタチオンの過酸化酵素(GSH Px)およびグルタチオン(GSH)のレベルはspectrophotometrically定められた。 コレステロールの価値はかなり高い(p < 0.001)、TBARS (0.05' p > 0.02)見つけられ、GSHは若いラットと比べて老化させたラットで(p < 0.001)かなり低く水平になる。 Hypercholesterolemic食事療法は老化させたラットのGSH Pxの活動(0.05' p > 0.02)の重要な減少が観察された一方、GSH (p < 0.001)およびCuZnの芝地(p < 0.001)のレベルの顕著な増加を引き起こした。 若いラットでhypercholesterolemic食事療法によりGSHおよびCuZnSODのレベル両方の顕著な増加を引き起こした。 私達の結果は若いラットのprooxidant条件を支持する根本的な生産および破壊および赤血球のantioxidative応答のhypercholesterolemic食事療法による誘導間の不均衡を示す。

Clin Chimのアクタ。 9月1997日8日; 265(1): 77-84

筋肉および他の老化の細胞のミトコンドリアの異常: 分類、原因および効果。

mitochondriaと老化プロセスのミトコンドリアDNA (mtDNA)の介入は多くの興味およびさらに論争を発生させた。 老化のミトコンドリア理論はから成っている悪循環を考慮する: (1)体性mtDNAの突然変異の蓄積; (2)呼吸のチェーン機能の減損; (3) mitochondriaの反応酸素種(ROS)の高められた生産; そして(4) mtDNAへのそれ以上の損傷。 私達はこれらのステップが別に考慮する老化の筋肉および頭脳で形態学上、生化学的な、および分子データ行われるという確信に対する賛否の証拠を見直す。 ミトコンドリアの老化と遅手始めのneurodegenerative病気間の関係は簡潔に見直される。 私達はmitochondriaが被告人またはただの共犯者両方であるかどうかミトコンドリアの機能障害が筋肉および頭脳の老化プロセスの重大な役割を担うが、明白でなく残ることを結論を出す。

筋肉神経。 11月2002日; 26(5): 597-607

アルツハイマー病のミトコンドリアの老化そして機能障害。

エネルギー新陳代謝の中断はアルツハイマー病(広告)の顕著な特徴、多分基本的な部品、であるために提案された。 大脳の新陳代謝のこれらの異常は神経学的な機能障害の手始め、また広告の総体のneuropathologyに先行する。 これらの変更はピルボン酸塩のデヒドロゲナーゼ、チトクロームcのオキシダーゼおよびアルファketoglutarateのデヒドロゲナーゼを含むミトコンドリアの酵素の阻止から生じるかもしれない。 証拠の複数のラインはまた病気の州と関連付けられるneuropathologyに於いての酸化圧力のための役割を提案する。 mitochondriaが細胞の遊離基の生産の主要な場所であるので、また酸化損傷のための主目標およびそれに続く機能障害である。 広告のミトコンドリアの機能障害とpathophysiology間のこのリンクは証拠の複数のラインによって支えられる。

Prog Neuropsychopharmacol Biolの精神医学。 3月2005日; 29(3): 407-10

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