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概要

LE Magazine 2008年4月
概要

Benfotiamine

実験糖尿病の高度のglycationの最終生成物の形成そしてneurovascular機能障害の抑制剤。

高度のglycationおよびlipoxidationの最終製品(年齢/アレス)は糖尿病の主要なmicrovascular複雑化の病因で関係した: ネフロパシー、ニューロパシーおよびretinopathy。 この記事は周辺神経および管の供給に関する証拠を見直す。 糖尿病性のニューロパシーの動物モデルに於いての年齢/アレスの役割を査定するためにできているほとんどの調査は原型の抑制剤としてaminoguanidineを使用した。 予防または介在の実験はモーターおよび知覚神経の伝導の速度のための処置の利点、自治のnitrergic neurotransmission、神経のmorphometryおよび神経の血の流れを示した。 後者は窒素酸化物仲介された内皮依存したvasodilationの改善によって決まり、伝導の速度の改善に責任がある。 AGE/ALEの阻止の点ではaminoguanidineの行為の機械論的な解釈は特定性の相対的な欠乏によって問題となるようにされる。 但しaminoguanidineと同じような有利な効果をもたらすために、また熱痛覚過敏症および蝕知のallodyniaの苦痛関連の手段を改善するために、他の無関係な混合物は、ピリドキサミンおよびピリドキサミンのアナログのような、最近示されてしまった。 これらのデータはまたレドックスの金属によってイオン触媒作用を及ぼされるAGE/ALEの形成の重要性に重点を置く。 それ以上のアプローチはヘキソースの上昇値の減少によって基質供給を減らすことであり、三炭糖の隣酸塩は糖尿病で見つけた。 従ってBenfotiamineはペントースの隣酸塩細道にこれらの基質を指示するティッシュの年齢を減らすtransketolaseの活性剤、である。 benfotiamineを糖尿病性のラットで使用するとき神経の改善の同じようなスペクトルおよび管機能は注意された。 一緒に取られて、データは糖尿病性のニューロパシーの病因学に於いての年齢/アレスの重要な役割に強力な支持を提供する。

アンN Y Acad Sci。 6月2005日; 1043:784-92

周辺ニューロパシー: 病原性のあるメカニズムおよび代わりとなる療法。

糖尿病と、neurotoxic化学療法関連付けられる、周辺ニューロパシー(PN)は重要な疾病率でHIVウイルス(HIV) /antiretroviralの薬剤、アルコール中毒、栄養不足、重金属の毒性、および他の病因学、起因する。 慣習的な鎮痛薬は主に徴候を覆い、重要な副作用および常習のプロフィールがある。 但し、研究の広がるボディは代替医療がこの患者数に重要な利点を提供するかもしれないことを示す。 アルファlipoic酸、アセチルLカルニチン、benfotiamine、methylcobalaminおよび項目カプサイシンはPNの処置のための最も十分研究された代わりのオプション間にある。 他の潜在的な栄養素か植物の療法はビタミンE、グルタチオン、folate、ピリドキシン、ビオチン、myoイノシトール、オメガ3および-6匹の脂肪酸、Lアルギニン、Lグルタミン、タウリン、N acetylcysteine、亜鉛、マグネシウム、クロムおよびオトギリソウ含んでいる。 物理療法の王国では利点を提供するために、刺鍼術、磁気療法およびヨガはあった。 新しい最先端の慣習的な療法は、二重行為のペプチッドを含んでまた、約束を保持するかもしれない。

Altern MedのRev. 12月2006日; 11(4): 294-329

高度のglycationの最終製品: 糖尿病性の複雑化への関連性は何であるか。

Glycationは生理学的システムの蛋白質への自発の損傷の主要な原因である。 これは血しょうのそして管の複雑化の場所のブドウ糖そして他の炭水化物の派生物の増加の結果として糖尿病で悪化させる。 リジンの側鎖への早いglycationのアダクトの形成による蛋白質の損傷は限られ、後期が内転する一方Nターミナル アミノ グループは、glycationの最終製品(年齢)を進めたり、これらのおよびまたアルギニンおよびシステインの残余を変更する。 管の細胞の新陳代謝の機能障害はhyperglycaemiaのglycationの損傷に不釣合いに加えるmethylglyoxalの高められた形成をもたらす。 年齢変更された蛋白質は形成をもたらす細胞蛋白質加水分解を経、glycationの尿の排泄物は自由に内転する。 年齢は年齢の残余の形成によってによって特定の細胞の表面の受容器によって、細胞の応答の活発化年齢の自由に相互に作用している年齢変更された蛋白質によってによってアダクト、蛋白質蛋白質および酵素基質の相互作用の減損、および細胞外のマトリックス蛋白質の蛋白質加水分解への増加する抵抗糖尿病性の複雑化の開発を細胞の応答の活発化増強するかもしれない。 年齢の形成は集中的なglycaemic制御によって抑制され、未来および他の複数の病理学の代理店でチアミンおよびピリドキサミンの補足によって抑制されるかもしれない。 glycationに対する酵素の防衛の酵素の増加する表現は蛋白質のglycationを抑制するために小説および可能性としては有効な未来の治療上の作戦を提供する。

糖尿病Obes Metab。 5月2007日; 9(3): 233-45

高血圧およびアテローム性動脈硬化に於いての高度のglycationの最終製品の役割: 治療上の含意。

世界的の個人の血管疾患、高血圧およびアテローム性動脈硬化、影響の何百万、および全体的の多数の死のための記述。 これらの条件のメカニズムのよりよい理解は特定およびより有効な療法をもたらす。 高血圧およびアテローム性動脈硬化は両方インシュリン抵抗性によって特徴付けられ、これが彼らの病因学の大きな役割を担うことを私達は提案する。 インシュリン抵抗性の原因は知られないし、遺伝そして生活様式の要因の組合せの結果であるかもしれ。 インシュリン抵抗性では、ブドウ糖および脂質新陳代謝の変化はグリオキサールを含む余分なアルデヒドの生産をおよびmethylglyoxalもたらす。 これらのアルデヒドは進められたglycationの最終製品(年齢)と呼ばれる形態の安定した共役に蛋白質のアミノ酸の自由なアミノおよびスルフヒドリル グループと非酵素反応させる。 年齢は受容器で、また酸化防止および新陳代謝の酵素、カルシウム チャネル、脂蛋白質およびtranscriptionalおよび構造蛋白質を含む多くの内部および細胞外蛋白質の機能を変えるために直接機能する。 これはendothelial機能障害、発火および酸化圧力で起因する。 これらの変更はすべてある

高血圧およびアテローム性動脈硬化の特徴。 人間および動物実験は増加された年齢がまたこれらの条件と関連付けられることを示した。 年齢のための病理学の役割はインシュリン抵抗性やより低い年齢を減少させる療法が、血圧を下げ、atherosclerotic管の変更を減少させる減少した酸化圧力で有効であることを示す調査によって立証される。 これらの介在は年齢のlipoicシステインのような酸および他の酸化防止剤、年齢のブレーカまたは溶ける受容器、およびアルデヒド結合の代理店を含んでいる。 そのような療法は高血圧およびアテローム性動脈硬化を扱う代わりとなる特定の平均を提供するかもしれない。 付加物療法はの重量の軽減、規則的な練習、煙る停止およびまたインシュリン抵抗性、また酸化圧力を減らす果物と野菜増加する食餌療法取入口のような生活様式の変更を実行することであるかもしれない。

細胞Biochem Biophys。 2007;49(1):48-63

糖尿病性のニューロパシー: 処置のための新しい作戦。

現在の治療上の可能性は2グループに分けることができる: pathogenetically方向づけられた徴候療法。 病因学ベースの処置の最も重要な部品の1つはglycemic制御の安定である。 効力および安全データbenfotiamineおよびアルファlipoic酸に基づいて糖尿病性のニューロパシーのpathogenetically方向づけられた処置間の最初選択として考慮されるべきである。 有望なデータはアルドースの還元酵素の抑制剤のranirestatについて出版された。 糖尿病性の苦痛なニューロパシー(DPN)のantiepileptic薬剤の徴候の効果は複数の可能な病理学の特性から起きる。 Pregabalinにおよびgabapentinにこれらの薬剤間の不利なでき事の最も高い効力そして最も低い頻度がある。 広くDPNで徴候の処置に使用する抗鬱剤また。 最後の年で複数の調査はduloxetineの有利な効果について出版された。 本当らしい組合せ療法はDPNの処置を頻繁に将来適用される、最適の選択はpathogenetically方向づけられた徴候の処置結合することであることができる。

糖尿病Obes Metab。 2月2008日; 10(2): 99-108

糖尿病で直る傷の細胞および分子的機序。

糖尿病性のフィートの潰瘍(DFUs)、切断の一流の原因は、糖尿病を持つ人々の15%に影響を与える。 一連の多数のメカニズムは、減らされた細胞および成長因子の応答を含んでDFUsの人の治療の欠乏に貢献できる減らされたローカルangiogenesisもたらす、および減少された周辺血の流れを。 JCIのこの問題では、糖尿病性のマウスで、hyperoxiaが骨髄循環の動員をからの周辺循環にendothelial祖先の細胞(EPCs)の高めることをGallagherおよび同僚は示す(ページ1249の関連の記事の始めを見なさい)。 chemokineのstromal細胞得られた要因1alphaのローカル注入はそれからEPCsを、加速された傷の治療に終って皮膚の傷の場所にこれらの募集する。 従って、Gallagherは等直る糖尿病性の傷の治療上の介在のための新しい潜在的なターゲットを識別した。

J Clinは投資する。 5月2007日; 117(5): 1219-22

溶ける激怒は次亜塩素酸塩変更された低密度脂蛋白質の清掃動物の受容器によってCD36仲介される通風管を妨げる。

信号のtransductionの配位子による高度のglycationの最終製品(激怒)のための受容器の約束は容器の壁の炎症性細胞の浸潤そして活発化を換起する。 但し、溶ける激怒(sRAGE)、激怒の細胞外の結合の範囲に及ぶ激怒の配位子のためのおとりとして機能によって省略された形態に有効な炎症抑制の特性がある。 私達は今sRAGEが次亜塩素酸(HOCl)によって変更されるatherogenic低密度脂蛋白質(LDL)に高い類縁と結合することを発火の間に活動化させる食細胞のmyeloperoxidase H2O2塩化物システムによって発生する主要なオキシダント示す。 私達は更にsRAGEが入った血清からのHOCl-LDLと共沈させることができることを示す。 HOCl-LDLに結合するsRAGEの機能重大さを定めるためには大食細胞との細胞連合の調査は行われた。 sRAGEは効果的にHOCl-LDLおよびそれに続く脂質の蓄積の細胞通風管を禁じた。 クラスBの清掃動物の受容器CD36かSR-BIを、HOCl-LDLのための2つの優先清掃動物の受容器overexpressing、中国のハムスターの卵巣の細胞を使用して私達はsRAGEがHOCl-LDLのCD36仲介された通風管とだけ干渉することを示す。 現在の調査結果はsRAGEが人間のatherosclerotic損害に豊富にあるHOCl-LDLのための流しとして機能することを示す。 私達はsRAGEが大食細胞の清掃動物によって受容器仲介されるコレステロールの蓄積そして泡の細胞の形成と干渉する生理学的な反対者を表すことを提案する。

FASEB J. 10月2007日; 21(12): 3075-82

高度のglycationの最終製品(年齢)の血清のレベルはnondiabetic一般群衆のplasminogen活性剤の抑制剤1 (PAI-1)の独立した決定要因である。

ブドウ糖は形態の進められたglycationの最終製品(年齢)と名づけられるsenescent macroproteinの派生物に蛋白質のアミノ グループとnonenzymatically反応できる。 最近、年齢はnondiabetic主題でアテローム性動脈硬化の重要な役割を担うために示されていた。 但し、これの下にある分子メカニズムは十分に理解されない。 私達は今血清の年齢のレベルがplasminogen活性剤の抑制剤1 (PAI-1)の独立した決定要因だったかどうか、nondiabetic一般群衆の線維素溶解の主要な生理学的な抑制剤、調査してしまった。 百そして八十六のnondiabetic日本の主題は完全な歴史および精密身体検査の血化学、PAI-1の決定を、および年齢経た。 単そして多変量解析はPAI-1レベルの決定要因のために応用だった。 平均PAI-1レベルは男性の29.7+/-23.8 ng/mlおよび女性の21.8+/-17.1 ng/ml、それぞれだった。 単一変量の回帰分析はPAI-1レベルが年齢(逆に、p=0.003)、男性(p=0.003)、体格指数(BMI) (p<0.001)、HDLコレステロール(逆に、p<0.001)、トリグリセリド(p<0.001)、絶食血しょうブドウ糖(p<0.001)、インシュリン(p<0.001)、尿酸(p<0.001)、年齢(p=0.037)、およびアルコール取入口(p<0.001)と関連付けられたことを示した。 多数の回帰分析の使用によって、BMI (p<0.001)、男性(p=0.003)、絶食血しょうブドウ糖(p=0.005)、年齢(逆に、p=0.017)、および年齢(p=0.034)は重要に残った。 現在の調査は血清の年齢のレベルがnondiabetic一般群衆のPAI-1の独立した決定要因の1つだったこと最初のデモンストレーションである。 年齢準のthrombogenic異常はnondiabetic主題のatherogenesisにかかわるかもしれない。

Horm Metab Res。 11月2007日; 39(11): 845-8

慢性の心不全の高度のglycationの最終製品の臨床および予想価値。

目標: 高度のglycationの最終製品(年齢)は慢性の心不全(CHF)の開発そして進行にかかわる新しい要因として提案された。 私達は(carboxyethylの)リジン(CEL)、2つの有名な年齢をNの(エプシロン) - (carboxymethyl)リジン(CML)およびNの血しょうレベル(エプシロン) -かどうか定めることを向けたりCHFの厳格そして予想と関連している。 方法および結果: 28 +/- 9%の平均左の心室の放出の一部分との58の+/- 12老化した102人のCHFの患者の合計は年、1.7の(1.2-1.9の)年間続かれた。 NYHAの機能クラスおよびNTプロBNPはCHFの厳格の見積もりとして使用された。 CMLおよびCELはLC-MS/MS.によって定められた。 CMLのレベルはNYHAの機能クラス(P < 0.001)およびNTプロBNPレベルと関連付けられた(P < 0.001)。 心不全のための死、中心の移植、ischaemic心血管のでき事および入院の結合された終点のための存続の分析はCMLのレベルがCHFの年齢、性、病因学、CHFの結果の識別された危険の修飾語および何人かの知られていた予言者のための調節の後でさえも結果を、予測したことを明らかにした。 CMLの予言する価値は腎臓機能のための訂正の後でおさまった。 CELはCHFの厳格か予想と関連付けられなかった。 結論: 血しょう年齢、特にCMLのレベルはCHFの厳格そして予想と、関連している。 腎臓機能のための訂正が腎不全の年齢の蓄積はCHFの腎臓機能の予想価値の一部分を説明することを提案するかもしれなかった後CMLと予想間の関係がおさまったという事実。 但しCMLが腎臓機能のちょうど無実のマーカーであるという可能性を除くために、より詳しい調査は保証される。

Eurの中心J. 12月2007日; 28(23): 2879-85

人命の期待の急速な増加: それはエラスチンの老化によってやがて限られるか。

最も頻繁な年齢関連の病気の延期は「老齢期」で死ぬ可能性の推測を刺激した。 個々の生理学的な機能老化の選択的な低下は重大な変数のいくつかの急速な低下によってしかし寿命の潜在的な限定をスペアー部分示す。 私達はカリフォルニア蓄積、脂質の沈殿およびelastolytic低下で成っているエラスチンの年齢関連の変化によって最高の寿命のそのような限定の可能性を探検した。 これらのプロセスの量的な評価はエラスチンが複雑である限りでは、約100-120年の心臓呼吸システムの伸縮性がある特性のためのapproximative上限を、少なくとも提案する。 このプロセス、伸縮性がある繊維の年齢関連の変化は、循環系の機能価値をしかし限るない唯一のものでも。 高度のglycationの最終製品によるコラーゲン繊維の架橋結合は循環系の年齢依存したrigidificationに確かにまた貢献する。 従って最初の質問への答えはまた、単一のマトリックスの高分子の年齢依存した変化、と干渉し、そのような重大な生理学機能の機能価値を更に限ることができるしかし心臓呼吸が用心深い肯定他の独立したメカニズム、Maillardの反作用のような警告の、システムであるそのような重大な機能を限ることができる。

Biogerontology。 1月2008日4日

チアミンのピロリン酸塩およびピリドキサミンは抗原的な高度のglycationの最終製品の形成を禁じる: aminoguanidineの比較。

有毒な、immunogenic高度のglycationの最終製品(年齢)の形成をもたらすブドウ糖による蛋白質のNonenzymatic glycationはneurodegenerative病気Alzheimerのような糖尿病、老化の病理学の明示への多分主要コントリビュータおよび、であるかもしれない。 私達はさまざまなビタミンB1およびB6派生物によって牛のようなアルブミン、リボヌクレアーゼA、および人間のヘモグロビンの抗原的な年齢の形成の生体外の阻止をテストした。 抑制剤の間で、ピリドキサミンおよびチアミンのピロリン酸塩の有効に禁じられた年齢の形成はおよびこれら二つの混合物は糖尿病ことをの管の複雑化を防ぐことの新しい治療上の潜在性があるかもしれないことを提案するaminoguanidineより有効だった。 予想外に見つけることはaminoguanidineがglycationの遅い運動段階を早い段階よりはるかに弱く禁じたことだった。

Biochem Biophys Res Commun。 3月1996日7日; 220(1): 113-9

抗原的な高度のglycationの最終製品(年齢)の形成の生体外の運動調査。 後Amadori glycationの細道の新しい阻止。

Nonenzymatic蛋白質のglycation (Maillardの反作用)は糖尿病、アルツハイマー病および正常な老化の病因で関係した反応前駆物質および異質、有毒で、および抗原的な高度のglycationの最終製品(「年齢」)に導く。 高い砂糖の集中の前の年齢の形成の生体外の阻止調査は自由な砂糖またはちょうど古典的なAmadoriの語順換えプロダクトからのよりもむしろ蛋白質のアミノ グループが付いているシッフaseの縮合生成物から年齢形成中間物以来、解釈しにくいoxidatively、起こるかもしれない。 私達は自由な砂糖の不在の後Amadori年齢の形成の急速な調査のためのリボースが付いているリボヌクレアーゼA (RNase)の反作用のAmadoriの中間物の隔離に最近成功したりまたはAmadoriプロダクトにリバーシブルにシッフ基礎前駆物質を形作った。 これは確立された抑制剤によって、aminoguanidineのような、そして年齢の形成の後Amadori細道でとりわけ機能する新しい抑制剤を捜すことに年齢の阻止のメカニズムのよりよい理解に新しいbstrategy提供する。 Aminoguanidineはglycationの最初の(が遅くない)段階の外見上有効な阻止と対照をなしてRNaseおよび牛のようなアルブミンで砂糖の高い濃度の前で後Amadori年齢の形成の少し阻止を、示す。 最近ブドウ糖の前で可能な年齢の阻止のために、ピリドキサミンおよび調査された、ビタミンB1およびB6の複数の派生物のそれ程ではないにせよ、チアミンのピロリン酸塩は形作られる年齢の最終的なレベルを減らす新しく、有効な後Amadori抑制剤であると証明した。 年齢の阻止の調査への私達のメカニズム ベースのアプローチは設計のために有望なようで、補足するかもしれない治療上の潜在性の新しい後Amadori年齢の抑制剤の発見は他、に知られているaminoguanidineのような最初の砂糖の付属品をまたは非常に反応dicarbonylの中間物を掃除するために防ぐ。

J Biol Chem。 2月1997日28日; 272(9): 5430-7

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