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概要

LE Magazine 2006年1月
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I3C

インドール3 carbinolおよび派生物の分子ターゲットそして抗癌性の潜在性。

インドール3 carbinol (I3C)は家族のCruciferaeのメンバー、および属アブラナ属(例えば、キャベツ、ラディッシュ、カリフラワー、ブロッコリー、芽キャベツおよびdaikon)の特にメンバーによって作り出される。 酸性条件の下で、13Cは一連のoligomericプロダクトに(どれの中で3,3' - diindolylmethaneは主要コンポーネントである生物学的作用に責任がある生体内で考えられる)変えられる。 生体外で、13Cは乳癌、前立腺癌、endometrial癌、結腸癌およびleukemic細胞を含むさまざまな腫瘍の細胞の拡散を抑制するために示されていた; 細胞周期のG1/Sの阻止を引き起こし、apoptosisを引き起こしなさい。 細胞周期の阻止はcyclin D1のdownregulationを、cyclin E、cyclin-の依存したキナーゼ(CDK) 2、p15、p21およびp27のCDK4およびCDK6およびupregulation含む。 I3CによるApoptosisはdownregulationのBcl-2、Bcl xL、survivin、抑制剤のapoptosis蛋白質(IAP)、Xによって染色体つながれるIAP (XIAP)、およびFAS準の死の範囲の蛋白質そっくりのinterleukin 1ベータ変換の酵素抑制的な蛋白質(フリップ)を含むantiapoptotic遺伝子プロダクトを、含む; proapoptotic蛋白質Baxのupregulation; micochondrialチトクロームCの解放; そしてcaspase-9およびcaspase-3の活発化。 この代理店は核要因kappaB、SP1、エストロゲンの受容器、男性ホルモンの受容器および核要因E2関連の要因2 (Nrf2)を含むさまざまなトランスクリプション要因の活発化を禁じる。 このインドールは死の受容器の誘導によって腫瘍の壊死の要因関連のapoptosis引き起こす配位子(道)の効果を増強し、化学療法の代理店とP糖蛋白質(P-gp)のdownregulationによって相乗作用を与える。 生体内で、I3Cは胸および子宮頸癌・のようなホルモン性依存した癌のための有効なchemopreventive代理店であると見つけられた。 これらの効果はapoptosisを、DNA発癌物質のアダクトの形成を禁じるために引き起こす機能によって仲介され、自由根本的な生産を抑制するために、estradiolの2ヒドロキシル化を刺激しなさい、侵入およびangiogenesisを禁じなさい。 多数の調査はI3Cにまたさまざまな発癌物質に対して強いhepatoprotective活動があることを示した。 女性の最初の臨床試験はI3Cが胸および子宮頸癌・に対して有望な代理店であることを示した。

細胞周期。 9月2005日; 4(9): 1201-15

ラットのazoxymethaneによって引き起こされるコロンの発癌に対するインドール3 carbinolおよびフェネチルのイソチオシアネートの効果。

インドール3 carbinol (I3C)およびフェネチルのイソチオシアネート(PEITC)はglucosinolatesのglucobrassicinおよびgluconasturtiinの故障プロダクト、それぞれで、P450酵素によって発癌物質の活発化を減らすと考えられる。 結腸癌の危険に対するこれらの混合物の効果を査定するためには、ラットは5グループに分けられ、次の食事療法に与えた: 制御食事療法(AIN-93G)、または制御食事療法に加えられるPEITCまたはI3Cの食事療法: 高いPEITC (3.37 mmols/kgの食事療法のPEITCのの高さのレベル)、低いPEITC (0.67 mmols/kg - PEITCの低水準)、高いI3C (6.8 mmols/kgのI3Cのの高さのレベル)、および低いI3C (1.36 mmols/kg - I3Cの低水準)。 食事療法は2週およびコロンの発癌物質のazoxymethaneの管理の後の10週の間前に与えられた。 遠位コロンの前癌性の損害(異常なクリプトの焦点、ACF)数は高いI3Cおよび低いI3Cのグループ両方(6.9 +/- 0.8および5.9 +/- 1 cm (2)、それぞれ)あたり0.59でかなりより低かった制御グループ(10.4 +/- 0.9と比較されたとき)。 ACF数の重要な相違はどちらかのPEITCのグループと制御グループの間で見つけられなかった。 進歩にACFをもっと多分示すために腫瘍にsialomucin、思考を表現するACFは高いPEITCのグループ(13 +/-でより大きかった制御(5.6 +/- 2)より3)。 最も大きいtumorigenic潜在性を低いI3Cのグループ(p<0.06)でより低くがちでもらうように提案されたムチン減らされたACFは制御グループと比較した。 粘膜のapoptoticおよび細胞増殖の分類の索引はI3CによるACF数の減少が粘膜の細胞の動力学で変化を含まないことを提案しているグループ間で異ならなかった。 重要な相違は肝臓のチトクロームP450 2E1 (CYP2E1)の活動のグループ、azoxymethaneの活発化にかかわった最初の酵素間で見つけられなかった。 但し、高いI3CのNADPH-およびNADHのreductases、チトクロームP450に等量を減らすことの移動にかかわった酵素の高められた活動があった。 これらの結果はI3CがCYP2E1によって発癌物質の活発化の減少を含まないメカニズムを通して結腸癌の危険を下げることを提案する。

発癌。 8月2005日19日

3,3' - Diindolylmethaneは、cruciferous野菜甲状腺疾患の総合的な反proliferative混合物を得た。

かなりの疫学的な証拠は食餌療法の消費の相違パターンと甲状腺疾患を、特につなぐためにcruciferous野菜ある。 私達はcruciferous野菜および酸によって触媒作用を及ぼされる二量体、3,3'で見つけられるインドール3 carbinol (I3C)の反甲状腺剤癌(ずっとトリクロロ酸)の活動を- diindolylmethane調査している(薄暗い)。 甲状腺腫または甲状腺剤のneoplasiaの変えられたproliferativeパターンに対するこれらの混合物の効果を明瞭にする未だ調査がない。 この調査では、私達はI3Cの反proliferative効果をテストし、甲状腺剤のpapillary (B-CPAPおよび8505-C)および小嚢の癌腫の4つの甲状腺癌の細胞ライン代表(CGTH-W-1およびML-1)、および第一次人間の甲状腺腫の細胞で薄暗くなる。 I3Cのための細胞の存続およびICの(50番の)価値および薄暗いXTTの試金によって計算され、細胞周期の配分の分析は流れcytometryによって行われた。 薄暗い薄暗いおよびI3Cのモルの比率によってより予測されて3番の折目の低い上の集中にすばらしい細胞毒素の効果に終ってpapillaryおよび小嚢のトリクロロ酸のI3Cよりよい反proliferative代理店であると見つけられた。 小嚢のトリクロロ酸の薄暗いの反proliferative活動はapoptosisの誘導に先行しているG1阻止によって仲介された。 また禁じた未処理制御と比較される70%によって第一次甲状腺腫の細胞の成長を薄暗くしなさい。 cruciferous野菜が「goitrogenicであるという従来の確信への反対は腺状の甲状腺剤のproliferative病気で」、薄暗い反proliferative効果をもたらす。 私達のpreclinical調査は甲状腺剤のproliferative病気の外科にアジェバントとして薄暗いの臨床調査に強い理論的根拠を提供する。

Biochem Biophys Res Commun。 11月2005日25日; 337(3): 1019-25

インドール3 carbinolはp53を安定させ、人間の乳房の上皮細胞のG1阻止を引き起こすためにDNAの損傷の自動支払機シグナリング細道の独立者を活動化させる。

ブロッコリーのようなcruciferous野菜からのphytochemicalインドール3 carbinol (I3C)は、人間の乳癌の細胞ラインの有効な反proliferative応答を引き出すために示されていた。 I3Cの不滅にされた人間の乳房の上皮細胞ラインMCF10Aの処置はG1細胞周期の阻止、高いp53腫瘍のサプレッサー蛋白質のレベルを引き起こし、下流のtranscriptionalターゲット、p21の表現を刺激した。 I3Cの処置はまた突然変異体p53を表現する複数の乳癌の細胞ラインのp53レベルを上げた。 I3Cは固定してp53のための機能条件を確立する支配的否定的なp53とtransfected MCF10Aの細胞を阻止しなかった。 細胞の分別およびimmunolocalizationの調査はI3C扱われたMCF10Aの細胞の核心の大部分の安定させたp53蛋白質を明らかにした。 I3Cの処置によって、telangiectasia変異するphosphatidylイノシトール3キナーゼ家族の失調症は(自動支払機)基質p53、CHK2およびBRCA1があったように、phosphorylatedだった。 従ってN終点のp53のリン酸化は前にp53およびubiquitinのリガーゼ、MDM2および安定p53間の相互作用を破壊するために示されてしまった。 Coimmunoprecipitationの分析はI3Cが四倍によってp53と関連付けたMDM2蛋白質のレベルを減らしたことを明らかにした。 p21生産のp53-MDM2相互作用そして不在はI3Cおよび自動支払機の抑制剤のwortmanninと扱われた細胞で元通りになった。 かなり、I3Cは53BP1焦点の数を高めないまたは自動支払機がDNAの二重繊維の活動化させた独立者であることを示すH2AXのリン酸化は壊れる。 一緒に取られて、私達の結果はp21 CDKの抑制剤およびG1細胞周期の阻止を引き起こすためにp53を解放するp53-MDM2相互作用のp53リン酸化そして中断を刺激するためにI3Cが新しい細道によって自動支払機シグナリングを活動化させることを示す。

Int Jの蟹座。 9月2005日8日

3,3' - Diindolylmethaneはathymicマウスの移植が可能な人間胸の癌腫のangiogenesisそして成長を禁じる。

調査は乳癌の減らされた危険にブロッコリーおよび他のcruciferous野菜の消費をつないだ。 phytochemicalインドール3 carbinol (I3C)、現在のcruciferous野菜および主要な酸触媒作用を及ぼされた反作用プロダクト3,3'で- diindolylmethaneに(薄暗い)発癌の阻止に関連したbioactivitiesがある。 この調査では、angiogenesisに対する薄暗いの効果および齧歯動物モデルのtumorigenesisは調査された。 私達は薄暗い培養された人間の臍静脈のendothelial細胞(HUVECs)の拡散、移動、侵入および毛管管の形成の集中依存した減少を作り出したことが分った。 に一貫した薄暗い5だけmicroMで重要だったantiproliferative効果、このインドールにより積極的にHUVECsを増殖することでG1細胞周期の阻止を引き起こした。 なお、cyclin依存したキナーゼ2および6の表現(CDK2、CDK6) downregulated、CDKの抑制剤、HUVECsのp27 (Kip1)の表現、upregulated薄暗くしなさい。 私達は、車制御と、neovascularizationがメスC57BL/6マウスに薄暗い5つのmg/kgの管理に続く76%まで禁じられた比較された補足の生体内のMatrigelのプラグのangiogenesisの試金で更に観察した。 最後に、また車制御と比較されるメスのathymic (nu/nu)マウスの64%までによって人間MCF-7細胞の腫瘍のxenograftsの成長禁じられる薄暗いのこの線量。 これは示すべき薄暗い強くxenograftモデルの人間胸の腫瘍の開発を禁じ、この食餌療法のインドールのantiangiogenic特性に証拠を提供できる最初の調査である。

発癌。 4月2005日; 26(4): 771-8

癌防止の革新的な代理店。

癌防止へ多くの面がある: タバコ煙のそれらのような発癌物質のよい食事療法、ウェイト・コントロールおよび身体活動、健康な環境、危険な状態の早期発見を許可する回避、および人口の審査。 しかしまた薬剤か開始をの防ぐか、または抑制するのに自然発生する混合物を使用する可能性が腫瘍の成長ある。 少数のそのような代理店だけあらゆる成功の医院でこれまでに使用され、これらはコロンのための非ステロイドの炎症抑制薬剤、前立腺およびtamoxifenのためのfinasterideまたは胸の腫瘍のためのraloxifeneを含んでいる。 理想的なchemopreventive代理店はpreneoplasticまたは癌性細胞の人口に異常な信号を送る細道を変更するか、またはapoptosis (または修理を越える細胞の両方を)引き起こすことによって正常な成長制御を元通りにする。 そのような代理店のための特徴は行為の損なわれたか、または変形させた細胞、よい生物学的利用能および複数のメカニズムのための選択率を細道に信号を送ることの重複か混線を失敗させるために含んでいる。 より多くの研究活動がこの区域の方に目標とされていると同時に、化学療法およびchemopreventive代理店間の区別は汚れている。 化学療法の薬剤は今ちょうどあるかどれがchemopreventionで関連したように癌細胞、哲学内の過剰または以下活動的な信号を送る分子を目標とするように設計されている。 食餌療法の代理店の開発はそれらへの私達の長年の露出、毒性の相対的な欠乏、および疫学からの有望な徴候のために特に魅力的である。 発癌性プロセスは異常に増殖し、apoptosisを避け、angiogenesisを引き起こし、遠い場所に転移する細胞の機能に頼る。 いくつかの異なった食事療法得られた混合物との生体外の調査は腫瘍の成長のこれらの面のそれぞれを調整することができる分子があることを提案する。 但し、否定的な側面でそのほとんどに幾分悪い生物学的利用能がある。 挑戦は学ぶために効力を、それらを組合せで予測するために効果的に使用し、潜在的能力か生物学的利用能を改善するために時として設計し直す方法を行為の多数のメカニズムの覆いを取ることである。 これらの考えはいくつかの異なった分子ターゲットがあるようであるのような食餌療法の代理店によってインドール3 carbinol (I3C)、epigallocatechinの複数の信号を送る細道で衝突する没食子酸塩(EGCG)、クルクミンおよびresveratrolの説明される。 最終的にまた腫瘍を抑制し、生活環境基準を適切な食事療法得られた分子の管理によって拡張することは、癌のchemopreventive食事療法の定義を精製することもだけでなく、可能かもしれない。

最近の結果の蟹座Res。 2005;166:257-75

前立腺癌のインドール3 carbinolの反発癌性および反metastatic特性。

インドール3 carbinol (I3C)に、癌の発生および進行に対するcruciferous野菜の消費の有利な効果を提案する疫学的な証拠の一部と一直線にあるcruciferous野菜のglucobracissinとして混合の現在抗癌性の活動がある。 インドール3 carbinolの精密なターゲットは定められなかった。 私達はコペンハーゲンのラットおよび移植が可能な細胞ラインのマットLyLuを使用して明示されているR3327モデルの前立腺癌に対するI3Cの効果を検査した。 コペンハーゲンのラットの腫瘍から得られるこの細胞ラインは独立した男性ホルモンで、肺およびリンパ節に転移する。 腫瘍はコペンハーゲンのラットでマットLyLuおよび最高の全身の露出を達成するために腹腔内または静脈内で管理されたI3Cと扱われた動物をsubcutaneously注入することによって、引き起こされた。 これは混合物が食事療法で組み込まれたインドール3 carbinolの従来のchemopreventiveルートからの出発だった。 私達の結果はI3CがマットLyLuの細胞および両方のi.pの発生、成長および転移を禁じたことを示す。 そしてi.v。 I3Cの注入は均等に有効だった。 統計分析(カプランMeierカーブ)はI3Cと処置の結果としてはっきり腫瘍なしおよび全面的な存続の利点を示す。 これらの調査はinjectible形態のI3Cに反前立腺癌の活動があることをはじめて示す。

Oncol Rep。 1月2005日; 13(1): 89-93

核要因\{Κ}の核転置の阻止はB 3,3'に-乳癌の細胞のdiindolylmethane誘発のapoptosis貢献する。

食餌療法のインドール3 carbinol (I3C)、乳癌の細胞で臨床利点および引き起こされたapoptosisを示されている属アブラナ属の野菜で現在の自然な混合物。 I3CがAktおよび核要因kappaB (NFkappaB)細道の不活性化によって仲介される乳癌の細胞のapoptosisを引き起こすことを私達の実験室および他は示した。 3,3' - Diindolylmethane (薄暗い)、I3Cの主要な生体内の酸触媒作用を及ぼされた縮合生成物はまた乳癌で、利点を示した。 但し、薄暗い乳癌の細胞のapoptosisを引き起こす精密な分子メカニズムは十分に明瞭にならなかった。 それ故に、私達は乳癌の細胞の薄暗誘発のapoptosisがまたAktおよびNFkappaBの不活性化によって仲介することができるかどうか調査した。 薄暗いMCF10Aによって得られる悪性の(MCF10CA1a)細胞ラインのないnontumorigenic親MCF10Aの細胞のapoptoticプロセスを引き起こす私達は見つけた。 とりわけ禁じ、Aktのキナーゼ活動を廃棄するI3Cのために観察されるそれらに類似した乳癌の細胞のAktの表皮の成長の要因誘発の活発化を薄暗くしなさい。 薄暗いIkappaBalphaのリン酸化を減らす私達はまた、NFkappaBの抑制剤見つけた。 薄暗いブロックp65の転置、核心へのNFkappaBの亜単位私達の共焦点の顕微鏡検査の調査ははっきり示した。 DNAのIkappaBのキナーゼcDNAとの結合の分析およびトランスフェクションの調査はIkappaBのキナーゼのoverexpressionがNFkappaBを活動化させる、この活発化は薄暗い処置によって完全に廃棄されたIkappaBalphaのリン酸化を仲介することを明らかにし。 一緒に取られて、これらの結果はAktおよびNFkappaB活動の不活性化がまた生体内の状態により関連するようである乳癌の細胞の薄暗誘発のapoptosisの重要な役割を担うことをはじめて示した。

蟹座Res。 1月2005日1日; 65(1): 364-71

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