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生命延長雑誌

LE Magazine 2003年10月
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関節炎

Licofelone (ML-3000)、5 lipoxygenaseの二重抑制剤およびcyclooxygenaseは、実験犬の骨関節炎の軟骨のchondrocyteの死のレベルを生体内で減らす: 親apoptotic要因の阻止。
目的: 5 lipoxygenase (5ロックス)のlicofelone、新しい競争の二重抑制剤および骨関節炎(OA)の犬の靭帯のtransectionモデルのchondrocyteの死のcyclooxygenase (コックス)の生体内の治療上の効力を評価し、apoptotic現象に、すなわちかかわる、要因caspase-3、COX-2および誘引可能な一酸化窒素のシンターゼ(iNOS)に対する効果を探検するため。 方法: 軟骨の標本は犬の3つの実験グループから得られた: グループ1の犬は右膝およびある特定の偽薬の処置の前方の十字形の靭帯の区分に服従した; グループ2および3の外科の直後に始まる8週間licofelone (2.5か5.0 mg/kg/日、それぞれ)の口頭処置を受け取った作動させた犬。 すべての犬は殺された8週のpostsurgeryだった。 chondrocyteの死の軟骨のレベルはTUNELの反作用によって検出された。 caspase-3、COX-2およびiNOSの軟骨の配分は特定の抗体を使用してimmunohistochemistryによって文書化され、他のレベルは細胞の分析によって量を示された。 結果: 扱われる偽薬からの軟骨の標本でTUNELの反作用のために肯定的汚れる表面的な層の多数のchondrocytesの後をつける。 licofelone (2.5そして5.0 mg/kg/日)の治療上の集中の処置は両方の治療上のグループの同じ範囲に著しくchondrocyteのapoptosisのレベルを減らした(p < 0.0001、p < 0.002、それぞれ)。 これらのグループでは、caspase-3のレベル、両方の関節丘およびプラトーからの軟骨のCOX-2およびiNOSはまたかなり(p < 0.0001、p < 0.0001、p < 0.0002、それぞれ)制御(偽薬)グループと比較されて減った。 結論: Licofeloneは生体内の有効な処置OAのchondrocyteの死のレベルを減らすことができるである。 この効果はchondrocyteのapoptosisおよびプロスタグランジンE2にかかわる2つの重要要因の減らされた生産と関連しているかもしれないcaspase-3活動のレベルの減少によって多分仲介される。 これらの調査結果はlicofeloneが実験OAの進行を減らすメカニズムのいくつかを説明するかもしれない。

J Rheumatol。 7月2002日; 29(7): 1446-53。

プロスタグランジンE2および人間のmonocytesのトロンボキサンA2の生産の差動規則: cyclooxygenaseの抑制剤の使用のための含意。
cytokineの統合のレベルの決定要因の1つがあるプロスタグランジンE2 (PGE2)の比率のeicosanoidとcytokineの統合間にautocrine関係が、/thromboxane A2 (TXA2)ある。 monocytesでは、cyclooxygenaseのタイプ1 (COX-1)の活動はTXA2生産を支持するようで、COX-2活動はPGE2生産を支持するようである。 これはPGEおよびTXAのシンターゼが付いているコックス イソチームの可能な連結に関する推測をもたらした。 私達はCOX-1か-2活動に頼る条件の下でPGE2およびTXA2統合の動力学を調査した。 内生に発生させたプロスタグランジンH2 (PGH2)の少量によって、TXA2統合はPGE2より大きかった。 内生に発生させたPGH2のすばらしい量によって、PGE2統合はTXA2より大きかった。 また、TXAのシンターゼはPGEのシンターゼより低い基質の集中で飽和した。 このパターンはPGH2がCOX-1かCOX-2によって作り出されるか、または直接加えられたかどうかに関係なく観察された。 なお、nonsteroidal炎症抑制薬剤の行為またはp38によってmitogen活動化させたプロテイン キナーゼの抑制剤SKF86002とのCOX-2誘導の防止によるeicosanoidの生産の阻止はTXA2のよりPGE2のために大きかった。 PGEのシンターゼおよびTXAのシンターゼの異なった動力学がいろいろ実験条件の下でmonocytesのこれらのeicosanoidsの生産のパターンを説明することが提案される。 これらの特性は概念的な連結に代わりとなる説明を提供するまたはそれぞれの末端のシンターゼとのCOX-1または-2の区分化はおよびeicosanoidの比率の治療上引き起こされた変更TXA2の支配の方にその長期炎症抑制および反関節炎療法の不必要な効果をもたらすかもしれない。

J Immunol。 8月2000日1日; 165(3): 1605-11

トロンボキサンA2はCD 18の活発化によってそれから好中球のdiapedesisを仲介するleukotriene B4の統合を引き起こす。
前の調査はmicrovasculatureの好中球(PMN)の付着を引き起こすためにことをトロンボキサン(Tx)およびleukotriene (LT)の共働作用してB4行為示した。 この調査はTxの機能をPMNおよびendothelial付着の受容器の活発化をもたらすLTB4統合を引き起こす探検する。 Tx模擬(U46619、1 microgram/ml)ウサギの背部に置かれたすり減らされた皮の部屋に管理された(n = 6)。 3時間後でLTB4は塩扱われたまめ、10 pg/ml (Pより少なくより0.05)で385 pg/mlのまめの液体で、価値より水平になる高く総合された。 Tx模擬LTB4世代別続くことは好中球のdiapedesisに(Pより少なくより0.05、r = 0.70)関連した。 これらは645 PMN/mm3を、評価する20 PMN/mm3 (Pより少なくより0.05)の高くより塩の価値を平均した。 他のウサギのIntravenous (iv)の処置(nは= 40 mg/kg/hrに先行している60のmg/kgのlipoxygenaseの抑制剤のdiethylcarbamazineとの4) Tx模擬誘発LTB4統合(10 pg/ml)およびdiapedesis (両方の19 PMN/mm3を防いだ) (Pより少なくより0.05)。 静脈内の処置のけれども他のウサギ(nは=反CD 1つのmg/kgの18モノクローナル抗体との4) R 15.7 Tx誘発のdiapedesis (3 PMN/mm3廃止した) (Pをより少なくより0.05)。 それに対して、蛋白質の統合の抑制剤のアクチノマイシンDの3 NGのローカル管理、endothelial付着蛋白質の表現を防ぐため、限られたTNF-しかしTx誘発のdiapedesis。 データはTx誘発のdiapedesisがLTB4の生成および好中球のCD 18 endothelial付着蛋白質の活発化によって仲介されることを示す。

Microvasc Res。 5月1991日; 41(3): 367-75

慢性の有害な関節炎の反cytokine療法。
腫瘍壊死要因(TNF)およびinterleukin1 (IL-1)は慢性、有害な関節炎のマスターのcytokinesであると考慮される。 慢性関節リウマチ(RA)の患者の治療上のアプローチはIL-1のRAそして有効な誘因物の主要な炎症性仲介人であるTNFにこれまでのところ主に焦点を合わせた、; 反TNF療法はRAの患者で大きい効力を示す。 但し、それはすべての患者で有効ではない、十分によい応答機の影響を受けた接合箇所の関節炎プロセスを制御する。 IL-1のための指示された療法は、IL-1受容器の反対者と、主に腐食を減らし、限界近く炎症抑制である。 それは限られた効果がRAプロセスと同類でしたりまたはIL-1の部分最適の妨害につながるかどうか未だ明白でない。 RAの患者の早いsynovialバイオプシーのcytokineパターンの分析はベータ少なくとも何人かの患者のTNF独立したIL-1生産を表したTNFおよびIL-1の可変的な汚損のマーク付きの不均質を、明らかにする。 この細道のための証拠は齧歯動物の実験arthritisesから現れ、この検討で要約される。 モデルの要素がRAの患者の関節炎プロセスに適用すれば、TNFに加えてベータIL-1を妨げることは必要である。

関節炎Res。 2001年; 3(1): 18-26。 Epub 11月2000日10日

lipopolysaccharideの元ヴィヴォの生体外の阻止はextractumのurticaeのdioicaeのfoliorumによって人間の全血の腫瘍の壊死の要因アルファそしてinterleukin1のベータ分泌を刺激した。
rheumatic病気のそしてプロスタグランジンおよびleukotrieneの統合の部分的な阻止の知られていた効果のアジェバント療法のために生体外で肯定的にモノグラフを書かれたUrticaのdioicaのfolium (IDS 23、Rheuma-Hek)のエキスは健康なボランティアの人間の全血のproinflammatory cytokinesのlipopolysaccharide (LP)の刺激された分泌に対するエキスの効果に関して調査された。 使用された試金システムではLPは人間の全血を示し、腫瘍の壊死の要因アルファ(TNFアルファ)およびプラトーに続く24時間以内のinterleukin1のベータ(ベータIL-1)分泌の達する最高の集中のまっすぐな増加を65時間まで軽視する減少を、それぞれ刺激した。 これらのcytokinesの集中は各ボランティアのmonocytes/大食細胞の数に強く肯定的に関連した。 LPの刺激が線量の扶養家族の方法の厳しく同時にある特定のIDS 23によってかなり減った後TNFアルファおよびIL-1ベータ集中。 時間で24時間これらのcytokineの集中は5つのmg/mlの最も高いテストIDS 23試金の集中を使用して50.8%および99.7%、それぞれ、減った(p < 0.001)。 65時間後で対応する阻止は38.9%および99.9%、それぞれだった(p < 0.001)。 一方ではIDS 23は阻止を示さなかったが、単独でLPの不在のIL-6分泌を刺激した。 同時にある特定のLPおよびIDS 23はなお一層の増加で起因しなかった。 アラキドン酸の滝に対する記述されていた効果と対照をなして生体外で、caffeicリンゴ酸、caffeic酸、chlorogenic酸、ケルセチンおよびルチンのようなテストされたUrticaのdioicaのフェノール カーボン酸派生物そしてフラボノイドはテストされた集中のLPによって刺激されたTNFアルファ、5つx 10の(- 5) mol/lまでおよびIL-6分泌にベータIL-1影響を及ぼさなかった。 Urticaeのdioicaのfoliaの行為の病理学のメカニズムのこれらのそれ以上の調査結果はrheumatic病気の処置のこのエキスの肯定的な効果を説明するかもしれない。

Arzneimittelforschung。 4月1996日; 46(4): 389-94

イラクサ(Urticaのdioica)からの植物のエキスは、antirheumatic治療、proinflammatoryトランスクリプション要因NFkappaBを禁じる。
トランスクリプション要因NFkappaBの活発化は複数の慢性の炎症性病気で上がり、多くのproinflammatory遺伝子プロダクトの高められた表現に責任がある。 イラクサ(Urticaのdioica)の葉からのエキスは慢性関節リウマチで炎症抑制の治療として使用される。 これらのエキス(IDS23)の標準化された準備は行為のcytokineの生産、モードを残る明白でなく抑制するが。 ここに私達はIDS23の異なった細胞の処置が有効にNFkappaB活発化を禁じることを示す。 抑制的な効果はIDS23が共通NFkappaB細道を抑制したことを提案する複数の刺激に応じて観察された。 IDS23によるNFkappaB活発化の阻止はDNAの結合の直接修正によって、むしろ抑制的な亜単位のIkappaBアルファの低下を防ぐことによって仲介されなかった。 私達の結果はUrticaのエキスの炎症抑制の効果の一部分がNFkappaB活発化に対する抑制的な効果に帰されるかもしれないことを提案する。

FEBS Lett。 1月1999日8日; 442(1): 89-94

治療のHoxのantirheumaticアルファの新しいイラクサの効果は人間のchondrocytesのマトリックスのmetalloproteinasesエキスで生体外で葉が出る。
炎症性共同病気はマトリックスのmetalloproteinase (MMP)の表現のcytokine刺激されたupregulationによって主に仲介される高められた細胞外のマトリックスの低下によって特徴付けられる。 腫瘍の壊死の要因アルファ(TNFアルファ)のほかに、articular chondrocytesによって作り出されるinterleukin1のベータ(ベータIL-1)およびsynovial大食細胞は、炎症性条件の下でMMPの表現を刺激する最も重要なcytokineである。 これら二つのcytokinesの封鎖および下流の作動体はantirheumatic療法の適した分子ターゲットである。 Hoxのアルファはrheumatic病気の処置に使用する新しいイラクサ(Urticaのdioica/Urticaのurens)の葉のエキスである。 現在の調査の目標はマトリックスのmetalloproteinase1、-3および-9の蛋白質(MMP-1、-3、-9)の表現に対するHoxのアルファおよびmonosubstance 13-HOTrE (13-Hydroxyoctadecatrienic酸)の効果を明白にすることだった。 人間のchondrocytesはコラーゲンのタイプII上塗を施してあるペトリ皿で培養され、IL1beta --にさらされ、そしてHoxのアルファおよび13-HOTrEの有無にかかわらず扱われた。 Hoxのアルファおよび13-HOTrEがかなりマトリックスのmetalloproteinase1のIL 1beta誘発の表現を抑制したことimmunofluorescenceの顕微鏡検査による近い分析および西部のしみの分析は、chondrocytesの-3そして-9の蛋白質を生体外で示した。 Hoxのアルファおよび13-HOTrEの潜在性はマトリックスのmetalloproteinasesの表現を抑制する慢性関節リウマチの処置のイラクサの葉のエキスの臨床効力を説明するかもしれない。 これらの結果はmonosubstance 13-HOTrEがHoxのアルファのより活動的な炎症抑制の物質の1つであること、そしてHoxのアルファが炎症性共同病気の療法のための有望な治療であるかもしれないことを提案する。

Histol Histopathol。 4月2002日; 17(2): 477-85

口頭アスピリンおよびイブプロフェンはベータIL-1と腫瘍の壊死の要因アルファ前のヴィヴォのcytokine誘発の統合を高める。
私達はinterleukin1のアルファ(IL-1アルファ)のヴィヴォの前の統合に対する健康なボランティアからの刺激された周辺血の単核の細胞(PBMC)によって、IL-2、IL-6、腫瘍の壊死の要因アルファ(TNF)およびgranulocyte大食細胞のコロニー刺激的な要因(GM-CSF)の効果をベータ口頭アスピリンおよびイブプロフェン、IL-1調査した。 7人のボランティアは325に14日間アスピリンの日刊新聞のmgを取った。 アスピリンの薬物を終えた後3週、ベータおよび外因性IL-1アルファによって引き起こされたTNFの統合前アスピリンの価値と比較された前のヴィヴォIL-1は高い三重だった(P = 0.01およびP = 0.005、それぞれ)。 刺激としてlipopolysaccharide (LP)を使用して、口頭アスピリンの影響は観察されなかった。 cytokineの統合の増加はプロスタグランジンE2 (PGE2)の減らされた統合を平行にしなかった。 アスピリンの停止の後の7週、cytokineおよびPGE-2生産は前アスピリンのレベルに戻った。 もう一人の7人のボランティアは200に12日間イブプロフェンの日刊新聞のmgを取った。 再度、LPまたはぶどう状球菌のepidermidis誘発のcytokineの統合に対する効果がなかった。 但し、IL-1のIL-1ベータ アルファ誘発の統合は538%の中間の個々の増加に(P < 0.001)上がり、TNFの統合はイブプロフェンの停止の後のイブプロフェンの薬物そして2週の終わりに270%に(P < 0.001)上がった。 PGE2に平行増加があり、両方とも5週前イブプロフェンのレベルに停止の後の戻った。 cycloオキシゲナーゼの抑制剤が熱および苦痛のようなPGE2仲介された徴候を鈍くするが、私達は短期LP誘発のcytokinesで観察されないcytokine誘発のcytokineの統合の「反動」の増加でアスピリンまたはイブプロフェンの結果の使用しなさいことを結論を出す。

免疫学。 2月1996日; 87(2): 264-70

アセチル11 ketoベータboswellic酸による5 lipoxygenaseの阻止のメカニズム。
そのままなラットのneutrophilic granulocytesによる内生基質とラットのgranulocyteによる外因性のアラキドン酸からの5 lipoxygenase (欧州共同体1.13.11.34)プロダクトの形成はアセチル11 ketoベータboswellic酸(それぞれ1.5 microMのIC50価値、8 microMおよび16 microM)によって105,000のx gのsupernatantsおよび類縁によってクロマトグラフィー浄化された人間の白血球の5 lipoxygenase禁じられた。 11 ketoに欠けていて他のpentacyclicトリテルペンが作用しなさいおよび/またはリングA (例えば、アミリンおよびursolic酸)のcarboxyl機能は、5 lipoxygenaseの阻止観察されなかった。 異なった化学クラス(MK-886、L-739,010、ZM-230,487およびnordihydroguaiaretic酸)からの5 lipoxygenaseの抑制剤の抑制的な行為が変更されなかった一方、そのままな細胞と細胞なしのシステムのnoninhibitory pentacyclicトリテルペンの存在によりアセチル11 ketoベータboswellic酸によって5 lipoxygenaseの阻止の集中依存した逆転を引き起こした。 親脂性4リングが(コレステロール、コーチゾンおよびテストステロン)禁じない5 lipoxygenaseの活動も反対しなかったアセチル11 ketoベータboswellic酸の抑制的な行為も混合しないので、アセチル11 ketoベータboswellic酸による阻止およびnoninhibitory pentacyclicトリテルペンによる拮抗は無指定の親脂性の相互作用が原因ではなかった。 従って、私達はアセチル11 ketoベータboswellic酸がarachidonateの基質の結合場所と異なっているpentacyclicトリテルペンのための選択的な場所で5 lipoxygenaseの酵素で直接機能することを結論を出す。

Pharmacol Molの。 6月1995日; 47(6): 1212-6

gingerolsおよびdiarylheptanoidsによるプロスタグランジンおよびleukotrieneの生合成の阻止。
Zingiberのofficinale (ショウガ)およびAlpiniaのofficinarumの根茎はプロスタグランジンのbiosynthesizing酵素(ページのシンセターゼ)に対して有効な抑制剤を含んでいる。 Gingerolsおよびdiarylhepatanoidsは活動的な混合物として識別された。 活動的な混合物の構造から推論された行為の可能なメカニズムは抑制剤がまたarachidonateの5 lipoxygenaseに対して活発であることを、leukotriene (LT)の生合成の酵素示した。 これはRBL-1細胞から準備された5 lipoxygenaseに対する抑制的な効果のテストによって確認された。 カテコールのグループが付いているdiarylheptanoidは5 lipoxygenaseに対してyakuchinone Aはページのシンセターゼに対して活発だったが、最も活動的な混合物だった。

Chem Pharm Bull (東京)。 2月1992日; 40(2): 387-91。

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