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生命延長雑誌

LE Magazine 2001年1月

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Glycationおよび年齢の形成

carbonylates蛋白質、glycation、自体が老化および退化的な病気の主要な原因として確認されるプロセスの1つ。 Glycationは蛋白質が砂糖と反応すると起こる。 それから、酸化を含む一連の反作用によって、進められたglycationの最終製品は(適切にAGEs呼ばれる)形作る。

年齢及び激怒

年齢のための主要な結合場所は適切にRAGE (年齢のための受容器)と呼ばれる。 ベータ核要因Κのような分類されたcytokines、成長因子およびトランスクリプション要因の生成をもたらす激怒への年齢の結合は細胞活発化および細胞内の酸化圧力を引き起こす、(等シュミツトAM、1999年)。

激怒に結合する年齢は激怒するために結合するより多くの年齢以来、自己増幅しがちである多くを激怒の結合場所は成長する。 これは細胞活発化および組織の損傷(等シュミツトAM導く「正帰還ループ」を1999年)の広がりの波に作成する。

激怒の発見の含意は同じような効果(等沿SD激怒するために、アルツハイマー病の老年性のプラク材料はまたアミロイド ベータ、1996年)と結合すると1つが考慮するとき革命的なる。 科学者はまだアルツハイマー病の激怒の応答の刺激でいかに相互年齢およびアミロイド ベータ力知っていない。

年齢は老化プロセスを加速し、退化的な病気を促進する。 これはボディの年齢の形成はの食糧の茶色になることの化学薬品の等量オーブンおよび均等に不可逆であると1つが考慮するとき意外ではない。 蛋白質が年齢を集めるとき実際茶色を回す。 年齢の形成の「遅いオーブン」はボディがそれらを分類できないポイントに蛋白質蛍光、および交差リンクをそれら回す。 年齢が造り上げると同時に、ティッシュは退化調子および弾性および器官システムを失う。 例えば、年齢はアテローム性動脈硬化(等Bierhaus A、1998年)、激流、アルツハイマー病(G、1998年を等食べなさい)、および肌の弾力性の損失の重要な要因として今確認される(記事「Carnosineおよびこの問題の細胞老衰」の「皮老化」を見なさい)。

年齢は2つのレベルに対する悪影響を出す。 最も明らかに、それらは物理的に蛋白質、化学特性を変えるDNAおよび脂質を損なう。 彼らはまた有害なでき事の滝を誘発する細胞信号として彼らの細胞結合場所に付すとき行動する(サイド・バーによってタイトルを付けられる「年齢および激怒」を見なさい)。 1つの結果は遊離基の生成の50折目の増加である。 酸化圧力が頻繁に年齢の形成の「定着剤」として記述されているので、悪循環は酸化圧力および年齢の蓄積の続くことができる。

Carnosineは圧倒的に最も安全で、最も有効で自然な反glycating代理店である。 いろいろ実験モデルの調査はcarnosineが蛋白質のglycationおよび年齢の形成を禁じることを示す(ページの2)端に表 1を見なさい

glycating代理店が蛋白質で攻撃する場所への構造類似によって、carnosineは「犠牲的な流しとして機能すると考えられる」。 carnosineはglycatedなるとき、同じ運命からの蛋白質を倹約する。 Glycatedのcarnosineはmutagenicなるリジンのようなアミノ酸と対照をなしてmutagenic、ではない、エームズ有名なテスト(Hipkiss AR、Michaelis J、Syrris P、等、1995年)に従ってglycatedとき。

Carnosineはまた既に形作ってしまった年齢の毒作用からだけでなく、年齢の形成、それを正常な蛋白質を保護できる禁じる。 王のでCollegeのロンドン大学遂行された優雅な実験はこのポイント(等Brownson Cを、2000年作った; 等Hipkiss AR、 2000年)。 科学者は呼ばれたmethylglyoxalボディ蛋白質のリジンおよびアルギニン残余と反応するglycating代理店を用いた(MG)。

科学者はglycateのオヴァルブミン(卵白蛋白質)にMGを使用した。 これはglycationの効果を「茶色にすることの」典型的な茶色解決を作り出した。 彼らはそれから正常な蛋白質、目のレンズからのa-crystallinが付いているglycatedアルブミンを、孵化させた。 glycatedアルブミンはcrystallinの架橋結合を形作ったが、これはcarnosineによって禁じられた。

調査はcarnosineがからへの健康な蛋白質蛋白質の損傷を広がり停止できることを示した。 それはまたcarnosineがと反応し、glycated蛋白質のカルボニル グループを取除くという証拠を見つけた。 この調査は異常な蛋白質の蓄積に対してcarnosineの独特な3段階の保護を示す研究のボディを補強する: carnosineは蛋白質のcarbonylationから保護し、健康な蛋白質の損傷から傷つけられた蛋白質を禁じ、そして傷つけられ、要らない蛋白質を捨るために蛋白質分解システムを助ける。

ゲノムの保護

DNAはそれぞれが遺伝子を運ぶ二重螺旋形DNAの構造を含んでいる染色体に組織される。 酸化圧力により染色体で壊れ目および年齢と集まる他の異常を引き起こす。 魅惑的な実験は染色体(等Gille JJ、1991年)への酸化損傷に対する酸化防止剤の逆説的な効果を示す。 この調査は生理学的に自然な酸化ストレッサーとしてhyperoxia、ほぼ純粋な酸素(90%)への露出を、使用した。 Hyperoxiaは普通そのうちに形作る同じ細胞内の場所で遊離基を発生させると考えられる。

科学者はビタミンC、n acetylcysteine (NAC)酸化防止剤を含んで複数の能力を、ビタミンE、carnosineテストし、形態はグルタチオンにの酸化損傷から中国のハムスターの卵巣の細胞の染色体を保護する。 テストされた親オキシダントとして酸化防止剤のいくつかは代りに機能した: それらはhyperoxiaの効果を加重する染色体の損傷を高めた。 それは単一の酸化防止剤が時々理由の人々取る多数の酸化防止剤をのボディの親オキシダントの効果を出すことができること有名な現象である。 この調査では、1つの酸化防止剤だけ、carnosine、かなり染色体の損傷を減らした。 酸化防止剤なしで培養された細胞は100個の細胞1個あたりの133の染色体異常を表わした。 Carnosineは3分の2 100個の細胞1個あたりの44の染色体異常だけへの損傷のこのレベルを、減らした。 Carnosineは制御細胞の46%と比べて細胞の68%を、十分にそのまま維持した。


膜の脂質の過酸化反応

頭脳の酸化損傷そして細胞機能障害の主要なもとは軸索のような脳細胞そして延長の膜のpolyunsaturated脂質の酸化である。 carnosineによって癒やされる他のアルデヒドおよびこの連鎖反応は酸化損傷を広げ、HNEのような非常にneurotoxic副産物を発生させる。

アルツハイマー病では、脂質の過酸化反応プロダクトは細胞シグナリングとイオン、ブドウ糖およびグルタミン酸塩の輸送にかかわる重大な膜蛋白質と干渉すると考えられる。 減損は酸化攻撃(等印RJ、1997年に膜の分極防止作用、新陳代謝の欠損、excitotoxicityおよび高められた脆弱性をもたらす; Butterfield DA、 1999年)。

私達が見たように、古い老衰加速されたマウスの頭脳の抑制された脂質の過酸化反応に与えるcarnosine。 別のマウスの調査は2時間(等Gulyaeva NV、1989年)感電と重点を置かれたマウスに対するcarnosineの効果をテストした。 Carnosineは脂質の過酸化反応プロダクトによって損傷から細胞膜の「流動性」を高めている間脳細胞を保護した。

調査はcarnosineと前処理をされたマウスが脂質の過酸化反応プロダクトの頭脳および血レベルを未処理のマウスで低いより85%以上表示したおよび衝撃を受け取らなかった制御マウスでより低い70%以上ことが分った。 頭脳の芝地(スーパーオキシドのディスムターゼ)の酸化防止活動はcarnosineによって扱われたマウスの6倍より高くだった。 未処理のマウスの9%によって落ちた必要な膜のリン脂質のレベルしかしcarnosineの処置は26%によって実際にそれらを育てた。

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Neurodegeneration

頭脳の酸素、ブドウ糖、膜の脂質および金属の豊富な供給はまたcarnosineに豊富になぜ恵まれているか説明するかもしれない。 Carnosineは酸化圧力、形成(上記参照)を、脂質の過酸化反応老化させるために導く蛋白質砂糖の相互作用および銅および亜鉛毒性を抑制する。 さらに、細胞老衰を予防するcarnosineの能力は新しい細胞を形作るために分かれないニューロンの長い生命を支えるのを助けるかもしれない。 私達はアルツハイマー病への特別な関心のcarnosineのneuroprotective行為を、調査する。

頭脳の老化および退化は蛋白質のcarbonylationによって示される。 感度が高く、特定の試金は蛋白質のカルボニルのために最近開発された。 人間の脳のティッシュに適用されて、この試金はニューロンのカルボニルの内容が年齢(等スミスMA類似した制御主題のアルツハイマー病の患者で数倍の同様に高い1998年)でことを明らかにする。

細胞培養の技術の前進は科学者が長期の文化のニューロンを維持することをはじめて可能にする。 ケンタッキー大学の科学者は「皿の老化」を調査するのにこれらの技術を使用した(等Aksenova MV、1999年)。 彼らは神経の実行可能性の顕著な変更が現われる約週前にラットの胎児の海馬からの培養されたニューロンが蛋白質のカルボニルの内容に上がり始めることが分った。 ポイントで10%だけからニューロンの20%がもはや実行可能なとき、蛋白質のカルボニルのレベルは既に倍増してしまった。 それらは高いカルボニルのレベルが付いている細胞の多数の膨張した、不健康な細胞体を観察した。

ケンタッキーの調査はまた酸化に非常に敏感であるエネルギー移動の酵素のクレアチンのキナーゼの低下の活動に蛋白質の酸化を関連させるより早い調査結果を補強した。 これは頭脳、アルツハイマー病の認刻極印の減少されたエネルギー新陳代謝をもたらす。

動物実験は頭脳蛋白質のcarbonylationが認識および行動の機能障害と関連付けられることを示す。 senescentマウスの調査は小脳のレベルはモーター欠損(等Forster MJ、1996年)に関連するが頭脳の皮質の蛋白質のカルボニルのレベルが認識減損のある程度に関連することが分った。 増加された蛋白質のカルボニルのレベルを示されている老化させた空間的なメモリ損失(等Carney JM、1991年、1994年)とスナネズミのより早い調査は関連付けられる。

 

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