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生命延長雑誌

LE Magazine 2001年1月

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Carnosine
そして細胞老衰

細胞および蛋白質のライフ サイクルが死亡率についての私達に告げる何を

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何が細胞を死を免れなくさせるか。 細胞老衰の研究の調査結果は細胞、また癌および人間の死亡率の寿命の潜在性をだけでなく、説明するかもしれない。

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細胞老衰の研究の調査結果は細胞、また癌および人間の死亡率の寿命の潜在性をだけでなく、説明するかもしれない。

ほとんどの細胞は組の新しい細胞を形作る分割によって彼ら自身を再生する。 1961年に、L. Hayflick科学者は細胞が結局分かれ続けることができない限界に達することを発見した(等Hayflick L、1961年; Hayflick L、 1965年)。 今は有名な一連の実験では、Hayflickは培養された人間の繊維芽細胞(結合組織の細胞)が約60から80時ただ分けることができることを示した。 細胞は「Hayflickこの限界」に達するとき細胞老衰と呼ばれるたそがれの状態に入る。 Senescent細胞は形態および機能両方で非常に生きているまだ歪む。

senescent細胞の文化は出現および整列の配列で並行して均一であるより若い細胞と誤解することができない。 対照によって、senescent細胞は粒状の出現を表わし、異様な形およびサイズで取る。 それらは規則的なパターンの彼ら自身を組織する機能を失う。 これらの顕著な変更はsenescent表現型と呼ばれる。 ジペプチド(2アミノ酸の化学連合)の呼ばれたcarnosineはすぐに年少の表現型(等McFarland GAを元通りにするsenescent表現型を、表示する細胞を活性化させるために1999年示されていた; 等McFarland GA、 1994年)。

Senescent細胞はまた異常な方法でする。 例えば、senescent皮膚(皮の)細胞は周囲の細胞外のマトリックス(細胞、リンパ節および血管をまとめる)の蛋白質を生地破壊するより多くのmetalloproteinaseの酵素を発生させる。 それらはまたproinflammatory cytokine (細胞シグナリングにかかわるホルモンそっくりの蛋白質)のinterleukin 1-aの多くを発生させる。 血管の壁を並べるSenescent endothelial細胞はアテローム性動脈硬化に貢献する付着の分子のハイ レベルを発生させる。 有害な分子およびcytokinesの分泌によって、senescent細胞は周囲のティッシュの小生息区を破壊できる。 比較的少数の細胞はこのようにティッシュの完全性および器官機能(Campisi J 1997年)に広範囲に及ぶ有害な効果を出すことができる。

細胞老衰はそして老化することにほとんど等しいか。 この結論を支える証拠の複数のラインがある。 胎児経る細胞がことができるわずか細胞分裂だけの後の高齢者達のsenesceからの細胞。 速の短命の動物種のsenesce長命種からの細胞よりからの細胞。 遺伝の早期の老化シンドロームのsenesceを持つ人々からの細胞時期早尚に、同じ遺伝子が細胞および有機体の寿命を調整することを提案する。 最後に、senescent細胞はプログラムされた細胞死(apoptosis)に抵抗し、年齢関連の退化(Campisi J 1997年)に貢献する器官およびティッシュの年齢と集まる。

癌の関係

細胞老衰、老化および死亡率間にもう一つのダイレクト接続がある。 意外にも、細胞老衰は2000年を含む腫瘍のサプレッサー遺伝子によって、p53およびRB (等Bringold F制御されるようである; Campisi J 2000年、 1997年)。 ほとんどの腫瘍は正常な限界分かれを越えてまたは不明確に続ける細胞を含んでいる。 腫瘍のサプレッサー遺伝子は細胞分裂に停止を置く細胞老衰を引き起こすことによって一部には機能すると考えられる。 これは細胞老衰が癌に対する防衛として展開させた陰謀的な仮説に科学者を導いた。 この理論を助けて、最近の研究は細胞が癌促進の遺伝子のDNAの損傷そして活発化のような発癌性の刺激にsenescent状態をことを書き入れることによって答えることができることを示す。

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酸化させた蛋白質が破壊されなければ、架橋結合し、集まりがちである(例えば、激流か老年性のプラクで)。 従って急速で有効な蛋白質加水分解は反老化のメカニズムである。

細胞老衰の両刃の剣はそれにより死亡率に癌からそれらを保護するために細胞を託す。 皮肉にも、細胞老衰は老化および発癌両方に貢献すると考えられる2つの方法で細胞のまわりで小生息区を変える。 最初に、senescent細胞は小生息区の構造完全性を損なうかもしれ増殖するためにoncogenic突然変異を隠す細胞を許可する。 例えば、点検で可能性としては癌性細胞を保つsenescent皮膚繊維芽細胞が分泌する酵素は地階の膜および根本的なstroma (器官のためのティッシュ フレームワーク)を破壊できるかもしれない。 2番目に、senescent細胞は前癌性の細胞の成長を刺激できるcytokinesおよび成長因子を過剰生産する。 細胞小生息区の構造そして機能のこれらの撹乱はtumorigenesis (Campisi J 2000年の初期を支持するために突然変異の蓄積と相乗作用を与えることができる; Campisi J、 1997年)。

さらに、非能率的な蛋白質の取り外しによる細胞周期制御の妨害は私達が次見るので癌のための段階を置くことができる。

蛋白質のライフ サイクル

ボディは蛋白質から主として成っている。 ボディの蛋白質の在庫の健康は損傷からの自由(酸化か交差連結によってように)と正常な蛋白質の転換の一部とする時機を得た取り外しに左右される。

ボディの酸化防止システムそして他の防衛線は完全に蛋白質を保護できない。 性質第2の防衛線は傷つけられた蛋白質を修理するか、または取除くためのボディのシステムである。 ある蛋白質修理メカニズムがある間、蛋白質のブロックであるアミノ酸への簡単な酸化損傷を含むほとんどの蛋白質の損傷を、修理する知られていた方法がない。 従ってボディが効率的に異常で、要らない蛋白質、蛋白質加水分解と呼ばれるプロセスを取除くことは必要である。

時機を得た蛋白質加水分解は傷つけられるか、または分裂的になる前に重要な害をする取除き、無傷蛋白質を取除く前に傷つけられた蛋白質を。 例えば、酸化させた蛋白質が破壊されなければ、架橋結合し、集まりがちである(例えば、激流か老年性のプラクで)。 従って急速で有効な蛋白質加水分解は反老化のメカニズム(等Grune T、1997年)である。

主要な蛋白質分解酵素の複合体はproteasome呼ばれる。 それはubiquitinと呼ばれるペプチッドによって低下のために付いた蛋白質を取除く。 蛋白質の処分に於いての役割によって、proteasome-ubiquitinの細道の助けは細胞周期および細胞分裂、細胞分化、細胞シグナリング、細胞新陳代謝およびDNA修理(Ciechanover A 1998年)を含む多くの基本的な細胞プロセスを調整する。 従って故障のproteasomalシステムに広範囲に及ぶ結果がある。

細胞が、多くの細胞分裂の後で、proteasome活動を低下する老化させるように(等Sitte N、2000年; 等Merker K、 2000年)。 同時に、ますます蛋白質はcarbonylationと呼ばれるプロセスによって損傷を経る。 従って蛋白質分解システムは不可逆的に架橋結合を形作り、細胞プロセスをゆがんでいる回すことができる異常か要らない蛋白質の増加する数を取扱うためにますます不十分になる。

新しい研究は永久にcarbonylated蛋白質の人口が老化proteasomeの活動で増加ように弱められるときことを示す(Petropoulos I等、2000年; 等Keller JN、2000年; 等BurchamのPC、 1997年)。 悪循環はproteasomal活動の年齢関連の低下、蛋白質のcarbonylationの年齢関連の増加およびproteasomeのそれ以上の阻止の成長する。 蛋白質のライフ サイクルは妨げられるように、蛋白質の低下の正常な転換なり。

方法がこの悪循環を妨げるあるか。 ボディは蛋白質をcarbonylationから保護し、逆のproteasomal低下を助けるcarnosineと呼ばれるジペプチドを含んでいる。 老化ボディでように、蛋白質加水分解は培養された細胞でそれらが老衰に近づくと同時に低下する。 オーストラリアの科学者はcarnosineが人間の結合組織の細胞(等Hipkiss AR、1995年)の細胞内の蛋白質分解活動を高めることを示した。 Carnosineは古い細胞で蛋白質加水分解を最も高めそれ程ではないにせよ「中間で」年齢関連の蛋白質分解低下を補う細胞を老化させた(細部については「Carnosine性質この問題からのpluripotent生命農業相談員」を見なさい)。

 

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